国家加大监管力度 喹诺酮类药物市场持续降温

点击数:26 发布时间:2016-08-12
氟喹诺酮类药物是一类抗菌剂。对需氧革兰氏阴性菌有较强灭菌作用,对金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌也有较好的抗菌活性,某些品种对结核分枝杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌具有良好的活性机制。


  近日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布通告,提示急性鼻窦炎、急性支气管炎和单纯性尿路感染药物治疗时,氟喹诺酮类药品抗菌治疗引发相关严重不良反应的风险通常大于效益。

  氟喹诺酮类药物是20世纪80年代新兴的一类抗菌剂。尤其对需氧革兰氏阴性菌有较强灭菌作用,对金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌也有较好的抗菌活性,某些品种对结核分枝杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌具有良好的活性机制。进入2010年全世界氟喹诺进入顶峰期。

  自20世纪80年代至2015年底,全球批准了27个喹诺酮新分子实体(NME)。但是,FDA安全性审查发现,氟喹诺酮类全身用药时,致残性和潜在的永久性严重不良反应可同时发生,这些不良反应累及肌腱、肌肉、关节、神经和中枢神经等多个组织系统。

  实际上,2011年1月国家药监部门已发布了关注喹诺酮类药品的不良反应通报,2013年11月再次发布通告建议,药品生产企业应当加强药品不良反应监测,及时修订氟喹诺酮类药品的产品说明书,更新相关用药风险信息如不良反应、注意事项等,以有效的方式将氟喹诺酮类药品风险告知医务人员和患者。

  在国家药监部门加大对喹诺酮类药品不良反应的监测及合理用药的督导下,曾经一路高涨的喹诺酮类药物市场被有效的抑制,从生产、销售到终端市场均发生了变化。

  喹诺酮类:生产批文直降

  据2016年7月国家食品药品监督管理总局(CFDA)数据显示,我国CFDA批准上市用于临床的喹诺酮类药物有22个,经过整治,现有4042张国产药物生产批文;同比2011年11月的4534张减少了10.85%。在喹诺酮类药物风险提示及市场跌宕影响下,原进口药物注册到期后也有部分退出中国市场,进口批文从2011年11月的95张锐减少到目前的36张,目前国外进口喹诺酮类药物厂商从此前的10多家减少到6家公司。

  史上最严环保法推进下,通过国家对化工制药生产环境保护整治及对药品GMP再认证,喹诺酮类原料药生产批文数量呈现出下降趋势。就国产药物而言,目前,喹诺酮原料药生产批文为211张,比2011年11月的331张减少了120张。其中撤消的原料药生产批文主要分布在左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星、洛美沙星等品种中。而且近年新上市的喹诺酮类药物较少,仅2013年批准了南京优科制药的莫西沙星原料药及其注射液,随后于2014年批准四川锡成药业的莫西沙星原料药、成都天台山制药的莫西沙星注射液。

  在喹诺酮新药研发领域中江苏亚邦爱普森药业的贝西沙星滴眼液、山东淄博新达的司氟沙星,海门慧聚药业、华裕(无锡)制药、浙江医药股份有限公司新昌制药厂的奈诺沙星仍在临床和审批中。

  据中国医药工业信息中心药物综合数据库PDB系统显示,2015年国内22重点城市样本医院喹诺酮用药市场为16.05亿元,与上一年同期相比增长率为7.82%;与中国喹诺酮火热的2010年比较下降了7.81%。在2011-2015年的5年间,年平均下降率为1.09%。

  实际上,在喹诺酮类药物引发相关严重不良反应的风险影响下,全球喹诺酮类抗菌药市场同样下滑,尤其是不再推荐作为非复杂性膀胱炎的常规一线治疗药物后,喹诺酮类药物未来市场仍将处于持续降温态势。

  左氧氟沙星: 潜力犹存

  左氧氟沙星属于第三代广谱氟喹诺酮类抗菌药物,是日本第一制药株式会社开发上市的品种,专利到期后成为通用名药物。左氧氟沙星抗菌作用强,对多数肠杆菌科细菌有较强的抗菌活性,而且对眼球感染性疾病的疗效尤其显著,因此,在国内外上市后颇受市场欢迎。但是随着左氧氟沙星注射剂的大量应用,其不良反应也日益突显,临床用药亮起了黄灯。

  最新数据显示,国产左氧氟沙星有782张生产批文,其中原料药生产厂商41家。我国左氧氟沙星年总产量曾突破了1500吨。但是约80%的原料药利用不同经销渠道出口。仅有少部分用于国内下游制剂产品生产。

  据PDB系统数据显示,2015年国内22重点城市样本医院左氧氟沙星用药市场为8.18亿元,与上一年同期相比增长率为9.11%;这也是经过抗生素整治后的连续3年的市场复苏。

  随着2016年门诊输液全面叫停,以及“能不用就不用、能少用就不多用,能口服不肌注、能肌注不输液”的治疗原则下,客观上冲击了左氧氟沙星市场,预测其增长率将有所下降。

  2015年左氧氟沙星临床用药中,注射液及输液剂占据总体市场的77.17%、口服片剂占据了21.87%、口服胶囊剂占据了0.95%、注射用粉针剂仅占据了0.01%。在竞争格局上看,居前5位的厂商中,第一三共占据了37.40%,扬子江药业集团占据了29.90%,浙江新昌占据了22.97%,华润双鹤占据了6.46%,江苏恒瑞占据了0.54%。

  另一方面,左氧氟沙星在肺结核治疗市场的推进,以及感觉器官中用药的不可缺少的地位,左氧氟沙星仍在喹诺酮市场中独占鳌头。

  莫西沙星:方兴未艾

  莫西沙星为德国拜耳公司研制开发的第4代喹诺酮类广谱抗菌药,其抗菌谱更广、活性更强、不易耐药且不良反应更少;在治疗社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性鼻窦炎等感染性疾病中疗效显著。1999年莫西沙星在德国上市,商品名为“拜复乐”,2015年其全球销售额4.21亿美元,同比上一年增长了10.49%。

  2002年莫西沙星获得批准进入中国市场,作为最先进的喹诺酮药物。借助抗感染药物市场的快速发展,莫西沙星上市后成为增速最快的抗生素用药之一。近两年,我国限抗的政策一度降低了莫西沙星的销量,但近5年莫西沙星逆势增长。据PDB系统数据显示,2015年,国内22重点城市样本医院莫西沙星销售额达到7亿多元,同比增长8.76%,自2011-2015年的5年间,年平均增长率达到了10.24%。

  莫西沙星也是近5年CFDA批准的惟一的喹诺酮类药物。2013年4月23日,CFDA批准了南京优科制药的莫西沙星原料药及小水针注射液生产上市;2014年12月9日批准了成都天台山制药的莫西沙星小水针注射液。迄今为止,国产莫西沙星仅两家上市。据了解,现仍有多家莫西沙星在临床试验和审报中,但是在药品审批严格把关下,仿制药蜂拥而上已是昨日黄花。

  值得关注的是,2015年国内22重点城市样本医院莫西沙星竞争格局显示,其市场为拜耳公司、南京优科、成都天台山三足鼎立,而且原研药拜复乐比上一年增长率下降10个百分点,国产莫西沙星增势显著。

  帕珠沙星:东山难起

  第四代喹诺酮类药物甲磺酸帕珠沙星是日本富山化学公司开发的喹诺酮类抗菌药,于2002年4月在日本首次获准上市,2003年美国FDA批准后,现已在欧美多国上市,国内有甲磺酸帕珠沙星原料、针剂、粉针及氯化钠注射液上市。

  国产帕珠沙星原料药获准上市较早,2004年国内批准3家公司,2004年批准7家,2006年批准9家生产,随后批准山东新华、辰欣药业、齐都药业等9家,现总共有28条帕珠沙星原料药生产线。

  帕珠沙星抗菌活性强于氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星,进入人体组织血药浓度高,在肺组织炎症部位和眼内分布良好。

  近年来,国内有文献报道其不良反应,2011年,CFDA已将帕珠沙星列入《药品不良反应信息通报》的9个个品种之一,导致医院用药市场持续下滑。据数据显示,2015年,国内22重点城市样本医院帕珠沙星销售额2657万元,同比2011年的1.64亿元,下滑了83.8%,今后东山再起难度较大。

  环丙沙星 & 依诺沙星: 昨日黄花

  环丙沙星、依诺沙星同属于第三代喹诺酮类药物。于上世纪80年代问世,其抗菌谱更为扩大,抗菌作用强,较低浓度即显抗菌活性曾名利双收。随着临床使的广泛,其不足之处已暴露出来。国内外市场销售逐年下降。

  我国现有环丙沙星生产批文415张,其中原料药31张,制剂有注射液、胶囊、胶囊、粉针注射剂、滴眼液、滴耳液和栓剂多种剂型。据报道,我国环丙沙星原料药的年产量、出口量均呈现下滑的态势。2014年,出口量又下降到1400余吨,比上年又减少了200余吨,由于国内制剂市场也不景气,限产已是预料之中。

  据数据显示,2015年国内22重点城市样本医院环丙沙星销售额同比上一年下滑7.69%,样本医院用药市场接近萎缩,仅在乡镇、农村和零售药店有一定出路。

  另一只药物依诺沙星,国内现有157张生产批文,国内建有4条依诺沙星原料药生产线,依诺沙星主要制剂是注射液、胶囊、胶囊、粉针注射剂、滴眼液和软膏剂。

  2015年国内22重点城市样本医院依诺沙星销售额同比上一年下滑14.62%。预测2016环丙沙星、依诺沙星市场发展态势将持续萎缩。

  自20世纪80年氟喹诺酮面市后,这一类药物已30多年的临床应用史。随着医疗上的日益广泛使用,细菌耐药性日渐增多,人们对其毒副作用也逐渐有了新的认识。

  氟喹诺酮类的主要耐药机制是其靶点细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ的突变,使喹诺酮类与其靶点的结合力大为减弱,造成其对菌体的杀伤能力减弱。因此,只有对其结构进行突破性改造,氟喹诺酮类药物市场才有新的希望。