新版GMP各章节重点问题解读—第十章:质量控制与质量保证

作者:时立新 文章来源:PHT《制药业》 点击数:343 发布时间:2017-06-02
药品质量是设计和生产出来的,最终需要经过检验而证实,需要通过过程控制来保障...
新版GMP各章节重点问题解读—第十章:质量控制与质量保证

药品质量是设计和生产出来的,最终需要经过检验而证实,需要通过过程控制来保障。

为了保证药品的安全性、有效性、均一性、稳定性和品质优良,确保产品全部符合质量要求,对药品质量的管理,不仅限于药品生产所涉及的物料、介质、中间产品、待包装产品的检验和成品的出厂检验,而且涉及整个生产过程的全部监控措施(如必要的环境监测等)。这就要求药品生产企业通过实施GMP,对药品质量形成的整个过程进行预防为主的全面管理,消除各种隐患,做到防患于未然。

WHO及世界各国的GMP都强调了药品生产企业须设置受企业负责人直接领导、独立于生产的质量管理部门,负责药品质量形成全过程的质量监督管理,赋予其对不合格物料、介质、车间中间产品/中间体的禁用权和成品放行销售的否决权。

质量部门可分为两部分,一是质量监督,负责政策控制,有的企业称之为QA(质量保证);另一是质量检验,通常称之为QC(质量控制),负责技术控制。

与98版GMP相比,新版GMP引入了质量保证,GMP及质量控制的概念,并明确阐述了三者的内涵及基本要求(见新版GMP第二章),旨在确保药品质量的持续稳定。

新版GMP在质量控制与质量保证方面,特别指出,制药企业应建立严密的质量控制实验室管理系统,确保检测数据的真实客观、准确可靠和可追溯。物料和产品的放行应确保上市产品符合药品注册和GMP要求。制药企业应对上市产品进行持续稳定性考察,监控其质量。应对所发生的变更进行评估;任何偏差都应得到恰当处理。另外,制药企业还应建立纠正措施和预防措施系统,持续改进产品和工艺;对供应商进行评估和批准,确保物料的稳定供应。还应定期进行产品质量回顾分析;对上市后产品的质量投诉和不良反应进行处理和收集。

其中,物料与产品放行、持续稳定性考察、变更控制、偏差控制、纠正措施与预防措施、产品质量回顾分析为新增内容。同时,对质量控制实验室管理、供应商的评估和批准、投诉与不良反应报告的要求,进行了细化。

(一)质量控制实验室管理

质量控制涉及取样、规格标准、检测及组织机构、文件、发放程序,以及保证进行必要的检验。它不只限于实验室操作,还涉及一切有关生产进行及产品放行的质量决定。设立质量控制实验室的核心目的在于获取反映样品乃至样品代表的批产品/物料质量的真实检验数据,为质量评估提供依据。

新版GMP明确了质量控制实验室应配备恰当的人员、设施、设备、工具书和标准物质,应有相应的文件(包括记录),取样应科学、合理,样品应有代表性,检验操作应规范,检验记录应有可追溯性,检验结果超标应进行调查,应有物料和产品的留样,应对检验相关的物品规范管理等具体要求。

新版GMP第二百一十七条是在98版规范第七十四条基础上的完善条款,提出了企业应根据检验内容、工作量和获取检验结果的时间要求,来配置适当的实验室的管理原则。

制药企业应从其规模大小以及实验室承担的工作量,合理设置机构(如考虑车间化验室设置的必要性)、配置资源。另外,企业一般不得进行委托检验,确需委托检验的,需按第十一章中委托检验部分的规定办理,还应当在检验报告中予以说明。

另外,新版GMP还对质量控制负责人提出了任职资格要求,同时明确其可以管理同一企业的一个或多个实验室(见第二百一十八条),也明确了从事质量检测工作人员的最低学历资质要求(见第二百一十九条),对二者均强调了要经过实践培训并通过考核方可从事工作。

具体实施时,质量控制负责人的资质和质量控制检验人员的资质可以一致或更高一些,但至少满足“具有相关专业中专或高中以上学历,并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核”这项强制性要求。

具体到检验人员(含质量控制负责人)是否只要经过公司内部的岗位知识培训并考核合格就能上岗,不再需要经过药检或药监部门认可的机构培训后发证上岗这个问题,按照药品监督行政主管部门的要求执行即可,如果当地药品监督行政主管部门没有具体要求,公司可以组织内部培训和实践考核,合格后上岗。

在具体实施中,笔者认为,作为一名从事质量控制管理或检验的工作人员,应始终以正直、诚实为底线,有诚信不良记录的人员不适合从事质量检验和质量管理工作。

制药企业配置检验人员的数量应该考虑与成品、中间产品、待包装产品、原料、辅料、中药材、包装材料以及环境监测的检验项目和检验工作量(包括检验项目的数量与频率)的相符性。

质量控制实验室的管理人员至少应履行好以下职责:(1)监督实验室流程的有效实施和管理;(2)制定实验室管理规程及样品接受规程;(3)确保实验用的相关物料和仪器设备的使用和控制;(4)制定实验结果的评估批准程序;(5)评估批准实验报告;(7)决定实验室多余样品的处置。

质量控制实验室的检验人员至少应履行好以下职责:(1)确认实验条件;(2)按规定的标准和相应的操作规程操作;(3)真实的记录实验过程、计算结果;(4)及时如实地报告不合格及异常情况;(5)妥善地保留样品,直至实验结果审核通过;(6)实事求是地报告所有经手检验的实验结果,并保留所有的实验记录。

检验人员的技术能力水平应当与各种检验/监测项目的检验/监测技术难度相符。

检验人员的培训内容应与本人从事的检验工作密切相关,并定期或不定期地进行培训,实际操作培训要重于理论培训,同时要特别注重人员调岗与新人员的培训。另外,还应定期评估培训的实际效果。还应关注培训师资人员的能力与水平,是否真有能力提升被培训人员的技能。

第二百二十条属于新增条款,对质量控制实验室必须配备基本的标准资料与检验用相关标准物质提出了要求。

目前,国内最主要的药品质量标准主要有:《中国药典》、《国家药品监督管理局地升国标准》、《国家药品监督管理局新药转正标准》、《国家药品监督管理局新药试行标准》、

《国家药品监督管理局药品注册标准》和《国家药品监督管理局药品进口注册标准》等,国内市场上,在有效期内药品的质量必须符合上述标准之一。

制药企业的质量管理部门必须随时关注上述标准的有效性,注意国家药品标准的更改、更正和更新的时限。

制药企业还应针对自已产品生产所需的中间产品、原料药合成用物料和合成中使用的溶剂(及回收溶剂)建立合理可控的质量标准(见《附录2:原料药》第二十五条),以确保合成路线、工艺的恒定,产品质量的稳定。

新版GMP对质量控制实验室的文件系统作出了详细规定(第二百二十一条),列出了实验室最基本的文件目录,明确了对各种原始资料或记录的管理要求。文件不仅要符合GMP文件管理总的原则要求,而且要与质量控制整个体系相适应。

在具体实施过程中,质量控制实验室的所有文件包括起草修订、发放、存档、销毁等必须采取受控管理。

(1)所制订的质量标准和分析方法应和注册/申报中的一致或高于注册/申报标准,可以增加注册/申报标准以外的附加检验项目。

国家标准是最低标准,是药品在整个有效期内所必须符合的标准。为了降低上市产品在货架期内的质量风险,企业有必要考虑建立科学合理的、高于国家标准的企业产品内控质量标准。

企业产品的内控质量标准的检验项目不能少于该产品的国家标准,检验项目的技术指标不能低于国家标准。应在关键项目与易降解的项目(如含量、有关物质、溶出度、熔点、水分、pH等)的指标上与国家标准拉开适当的差距,给予产品质量一定的降解的空间,以确保出厂的产品在进入市场后,能经历时间和环境的考验。在失效期之前的每一天均能符合该产品的国家标准。应在关键项目,特别是测定误差较大的检验项目上,适当提高指标,避免边缘产品出厂后,可能会由于与客户及检验机构的测定误差,使得结论在合格与不合格之间产生争议。

(2)应制订有原辅料、包装材料、生产中间过程、中间产品及成品等的取样规程,内容至少包括授权的取样人、取样方法、所用器具、取样量、分样方法、存放样品的容器的类型和状态、取样后剩余部分及样品的处置和标识,以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施等(取样注意事项)、样品贮存条件、取样器具的清洁方法和贮藏要求。取样记录及取样容器标签的内容至少包括样品名称、批号、取样日期、取样量、取样人等。

(3)宜单独建立样品的管理规程,内容包括样品的接受、传递、储存、使用和销毁过程。

(4)应制订有检验操作规程及记录(包括检验记录或实验室工作记事簿),并随着《中国药典》等国家标准的升级而及时更新。检验记录是检验人员对其检验工作的实时记录,检验的内容必须和质量标准/分析方法一致,检验记录应涵盖检验过程的所有信息。所有检验记录应该受控管理。

全部的原始数据和计算必须受控管理,不得随意转抄,更不能擅自将受控记录更换或销毁。检验记录必须由第二人复核,负责对原始记录的准确性、完整性和与规定标准的符合性进行复核。如因意外情况将某页原始记录污染或损坏,需要更换和转抄原始数据时,必须经主管人员认可后到记录管理员处领取新的空白记录(新的记录编号要与原来的加以区分)进行更换。所有转抄数据必须有另外一人进行复核,转抄人及复核人应在转抄记录上签名、签日期。原记录须保存在该转抄记录的后面,作为本批记录的一部分,不得丢弃或销毁。

如果以纸质记录为存档文件,原始数据如色谱图、光谱图等应打印出来,签字并附在批检验记录中。由仪器打印的数据(如水分滴定结果、温湿度记录等),检验人员应在打印纸张上签字确认。易褪色打印数据(如热敏打印的尘埃粒子计数器结果等)应及时复印,并将原文件复印件一并保存。

与批生产记录相对应的所有控制记录必须至少保存至产品有效期后一年,确认和验证、稳定性考察的相关记录和报告等重要文件应永久保存,不得销毁。

(5)要制订有统一模式的检验报告(或证书)。一份完整的检验报告内容至少包括检品名称、批号、规格(必要时)、包装(必要时)、总数量(必要时)、有效期(或复验期)、生产单位、供样部门、检验目的、检验项目(按药典或客户需求所做的各测试项目可接受的限度与检测得到的具体结果)、检验依据 、最终检验结论。还应有收检日期、报告日期。

(6)要制订厂房与实验室洁净区的环境监控的规程,内容至少包括取样方式、取样频率、取样点、警戒限、行动限及异常结果的调查及处理等。环境监控记录内容至少包括取样点、取样日期、取样方式、取样人、结果等,并应定期做趋势分析。

另外,制药企业的制药用水也应制定管理规程,内容至少包括水的种类、取样点、取样方法、取样频率、检验项目、接受标准及异常结果的调查及处理等内容。制药用水检验记录至少包括取样日期、取样点、检验日期、检验项目等内容,每次检验都应有检验报告单。

(7)对于必要的分析方法验证/确认,要有验证/确认方案和报告,内容至少包括验证目的、适用范围、职责、验证项目及标准、方法描述、验证结论等。实验室仪器的确认也需包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认等。

(8)要制订有实验室仪器和设备的使用、清洁、维护及校准等规程及记录。使用规程应包括仪器的开关机、具体操作步骤、使用注意事项等;校准规程应该包括校准周期、校准内容、校准项目及标准,还应规定校准失败后应采取的措施等等;仪器的维护规程应包括维护项目、维护周期等内容。仪器的使用、校准及维护都应如实记录。

(9)要制订有实验室试剂的管理规程,内容至少包括试剂的领用、登记、储存、使用等规定。实验室配制的试剂应有配制记录。

(10)实验室应有标准品的管理规程,包括法定标准品和工作标准品的管理。来源于中检院的标准品不需要进一步标定,对使用前有预处理要求的标准品(如干燥处理),应按照标签或证书的要求进行。标准品的管理应涵盖标准品的使用、标准品的保存等内容。

(11)实验室如果使用菌种,应该制订有菌种的领用、登记、储存、使用及销毁等相应的管理规程,并应有详细的记录。

(12)实验室如果用到易制毒品/剧毒物品,应制订有相应的管理规程,严格按照易制毒品/剧毒物品的管理规定执行,并建立试剂配制记录、使用记录和销毁记录等。

(13)应制订有实验室偏差和超标结果(OOS)管理规程,应如实记录并进行相应的调查。

在对质量控制实验室进行“文件化管理”的同时,还应结合质量回顾和验证要求,合理使用趋势分析这个良好的质量管理工具,加强与其他部门和车间的沟通,分享这些趋势分析资料,以便于评价、发现和解决存在的问题。

取样是质量控制过程中重要的一环,是实验室检验工作中的“头等大事”。只有取样的样品具有代表性,才能根据其分析结果得出整批产品质量的准确结论。取样出现错误,就会使质量控制的后续过程处于“可疑”状态。因此,在新版GMP第二百二十二条中,对取样操作规程的基本内容,取样操作的科学性和合理性,以及防止取样过程中污染和交叉污染,做出了详细要求。

该条中的“(一)质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查”,是针对第一百九十六条:“生产厂房应当仅限于经批准的人员出入”而言的,突显质量管理人员的权威性。

该条(二)中的“经授权的取样人”是指经过考核取得资质,由质量管理部门授权,以书面的形式公布“取样员名单”中的人员。该人员要身体健康无传染性疾病,身体暴露部分无伤口;要熟悉取样方法与流程;要掌握取样技术和取样工具的使用;了解样品被污染的风险和安全防范措施。

在进行取样操作时,应注意以下事宜。

物料与中间产品的取样环境要与生产区域洁净级别等同。取样器具要光滑,易于清洁、灭菌。取样容器应易装入、易倒出,不吸附样品,易于密封和贮存。

物料取样量,按进货件数随机取样;中药材和中药饮片,按《中国药典》附录要求进行取样;成品取样,通常为全检量的三倍(其中包括检验、复验、留样);无菌检查样品应包括微生物污染风险最大的产品。取样检验前应及时将检验、复验、留样分开。—般不提倡用检验完毕的样品作为留样,因为在检验过程中该部分样品所受的影响不确定。

取样、分样后的剩余样品很难确保不受取样、分样过程的影响。即使不做无菌和微生物限度检测的样品,由于取样环境、包装容器等针对非无菌条件,更难保证不受微生物污染,也不能确保理化性质不受影响,产品的安全性、有效性无法保证。因此,取样后物料原则上不允许返回原批次,未使用完的样品建议销毁。但如贵细中药材等取样检验后,无混淆、交叉污染的风险,可返回原批次。企业应合理计算每种物料的取样量,以文件形式明确规定,以防取样偏差。

固体制剂或制剂类产品的取样环境只要能满足要求、且取完样后能彻底清洁,防止污染和交叉污染,即可在物料暂存间等处取样。如果不能一次性取完样品(如生产过程取样),环境能满足要求,且有明显标识,可以暂时存放在生产岗位,如需将样品存放在生产岗位上应加强管理,防止样品的混淆和丢失。

成品的取样数量是否包括在成品的批数量内,企业可自行掌握,但须记录在批记录中。

在进行留样操作时,每批都要留样;成品为市售包装,原料可采取与原包装相近似的模拟包装。

成品留样数量,为全检样品量的两倍;物料留样数量,至少应足够鉴别检验。

成品留样的贮存条件,应是注册批准的条件,保存至有效期后一年;物料留样按规定贮存条件贮存。

不论是对留样的主动使用还是被动使用,均应经过批准。

留样应有记录,至少每年对留样目检一次。

在实施过程中一定要注意:每个取样容器都要有标识,如果需要混合的,应在规定的数量之内混合,并在实验室进行。剩下的独立样品继续保留到检验结果完成后按规定处理。

成品的取样样品应能代表整批产品的质量属性。企业可以根据产品和工艺特性,在证实产品完成包装后质量属性不发生变化,可以在装箱前取样,但应注意成品留样应与市面销售包装保持一致。成品的请验,微生物检测可在内包完成后进行;含量检测可在成型(如压片包衣后)后进行。

新版GMP还明确了物料和不同生产阶段产品的检验要求(第二百二十三条)。

在具体实施过程中,企业首先要确保现行的成品检验方法与注册批准的方法一致。另外,所有的检验方法必须经过验证或确认。

在具体验证或确认工作中,应对“法定方法做确认,非法定方法做验证”。法定检验方法是指已经过法定机构验证的方法(如药典方法或法定标准方法),因其本身的可靠性准确性已得到确认,不需要全面验证,但是要在实际应用中证实。

方法确认是一种简化了的方法验证,目的是证明在本实验室条件下的适用性,一是确认产品是否适用这个检验方法,尤其是制剂处方中的辅料是否会有干扰;二是确认实验室的条件能否用这个检验方法获得准确的结果,包括仪器设备、环境、人员等方面。方法确认中的鉴别、含量、有关物质、溶出度应进行准确度、精密度、专属性等测试,溶出度、有关物质还应进行定量限的测试,对操作及限度要求与方法验证相同。

对于特殊检验方法、确认项目及限度可作适当调整,如果已使用多年的检验方法能确保检验数据的准确性、可靠性、不必再补充确认(如干燥失重、pH、炽灼残渣等实验室日常测试操作步骤)。

如果方法非法定或属于自行开发,验证是必须的。检验方法的验证应参照中国药典附录。此外,该条款中“法规规定的其他需要验证的检验方法”是指微生物限度和无菌检查。

另外,所有的书面检验操作规程的内容,应当与经确认或验证的检验方法一致。所有检验过程与结果应当有可追溯的检验记录,检验记录至少要包括本条款中规定的内容。检验记录必须经过复核,尤其是要对计算进行严格的复核。

所有中间控制(包括生产人员所进行的中间控制),其检验方法可以用代替方法检验,(如含量测定方法与最终成品检测方法可以不同),但必须经过方法学验证,检验应当有记录。

针对本条中“应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查”这项要求,企业可以制定相关的SOP,明确简单的指标,如玻璃器皿应有计量器具制造的认证,刻度线清晰,无气泡、沙眼等;试剂应查看标签上的标识内容等;试剂、试液要确认生产厂家的资质,检查外观、标示、性状、生产批号等无异常;标准品要确认来源的合法性及使用效期,不太稳定的标准品必要时还要做纯度检查。这些都应在SOP的规定下实施。

本条还对检验用实验动物的标识、使用前检查、饲养和管理,以及使用历史的记录,均提出了相关要求。

新版GMP首次引入了检验结果超标管理的概念,进一步完善了质量控制实验室管理(第二百二十四条)。

检验结果超标即指检验结果超出了法定标准及企业内控标准的所有情形。超标的检验结果不一定意味着样品检验不合格。

首先,企业应建立检验结果超标调查的操作规程。按规程进行实验室调查,确认有无实验室偏差,如果不是实验室偏差,应组织富有经验的专业人员对相关组织生产的过程进行调查。

检验结果超标调查—般分为实验室偏差和非实验室偏差两类。

实验室偏差应调查任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差,应由实验室的专业人员进行调查,需从以下几方面排除实验室产生超标的原因与可能:

对样品的状态和取样的过程进行回顾。查看检验原始记录、实验环境、操作步骤是否正确。各个仪器的性能和技术参数是否正确。各个试剂、试药、标准溶液、对照品等的使用与配制是否正确。必要时更换人员进行检验人员间的比对复核。对仪器进行校验检查(如有两仪器,进行仪器间比对的复核)。对使用的各个试剂试药标准溶液重新确认。还可进行对照品的复核(使用法定的对照品对使用标化工作对照品得出的结果进行复核)。甚至将样品送到经计量认证和实验室认可的第三方检测机构检验进行比对复核(以最终判断超标的来源)。

当确认是实验室的检验失误造成超标后,应立即报告并填写调查报告和立即采取纠正措施和预防措施(启动CAPA程序),重新出具正确的检验报告。

非实验室偏差是指在排除实验室偏差以外的,由于其他任何因素所引起的检验结果偏差。

当确认不是实验室的检验失误造成超标,确实是产品的质量超标后,应将超标的调查阶段从质量控制实验室转移至与生产相关的部门,由实验室人员撰写全面而详细的调查报告,积极为生产部门的调查提供依据和线索,协助查明产生超标的真实原因。

非实验室偏差一般可以分为以下三种:

(1)非生产工艺偏差:系指因生产操作者未按程序操作设备或用错料等原因引起的检验结果偏差。该偏差由质量部、生产部或设备管理部门的专业人员调查。

(2)生产工艺偏差:指因生产工艺本身缺陷引起的检验结果偏差,即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。该偏差应由精通和熟悉工艺技术的相关专业人员调查。

(3)如果是物料本身带来的偏差,调查时分为两种情况:一是进厂检验产生偏差,首先应由质量部与物供部调查接收、暂存过程是否存在偏差,如无偏差应通知物料生产商调查其生产、储存过程有无偏差,同时调查运输过程是否有偏差。二是如果进厂检验合格,在使用或储存过程出现偏差,应由质量部与物供部调查存储条件以及称量过程是否有偏差。

留样是质量控制实验室一项重要的工作。企业应设立留样室,建立留样台帐,制订物料和产品的留样管理规程,按规定进行留样观察并填写记录。以确保保存好用于药品质量追溯或调查的物料与产品样品。

新版GMP第二百二十五条对留样工作做出了详细要求,明确了留样目的;要求每批物料及产品均要有留样。成品留样为市售包装,原料药留样可为模拟包装,留样应有代表性。成品留样数量为全检量的两倍,物料留样数量应至少足够进行鉴别检验。成品留样存储条件按注册批准条件,放置有效期后一年;物料留样按规定条件存储。成品的留样应有每年至少一次的目视检验记录。

在具体实施时,应注意以下几个方面。

留样在用户投诉或其它特殊情况下方可使用,应经质量负责人/质量受权人批准。稳定性考察样品用于考察投放市场产品的稳定性,二者应分开存放。

产品经检验合格后,如可见异物检查、无菌检查、热原等检验项目,在不破坏包装完整性的情况下,一般不会发生变化,留样时这些项目可以不计算在留样量内。

一批产品分若干次间断式进行包装生产,应给予不同的包装批号,包装批号应与待包装产品的批号建立可追溯的关联关系,每个批号应按规定进行留样。

此外,该条中规定了原辅料和内包装材料的留样时间至少保存至产品放行后两年。但如果物料的有效期较短,则留样时间可相应缩短(如血浆作为原料使用时,不需要留样)。

原料药生产企业需要定期目视检查每个批次的留样,目视检查应以不破坏内包装的完整性为前提。

无菌原料药生产用的外包装材料纸箱不需要留样。无菌原料药用小铝听留样,不需要定期开听做外观性状检查。

该条款中谈到的“……与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年”,不是指与药品直接接触的内包材保存至包材效期后2年。与药品直接接触的包装材料(如输液瓶、丁基塞),因为成品有留样,可不必单独留样。原料药等非制剂类产品,不需要对物料进行留样。

包装材料的留样既要考虑产品的效期,也应考虑物料的效期,以有利于产品出现问题时进行调查。

另外,持续稳定性考察应符合《中国药典》规定的条件,须在恒温恒湿箱或相应控温控湿设备、房间内进行考察,恒温恒湿箱、相应控温控湿设备或控温控湿房间应经过验证(包括温湿度分布验证),设备放置区域应满足设备正常运行的要求。

新版GMP第二百二十六条对检验用试剂、试液、培养基和检定菌的管理作出了详细要求。

明确了试剂和培养基应采购自可靠的供应商,必要时对供应商进行评估。

这些实验用品应有接收记录,容器上应有接收日期;应按照相关规定使用、配制、贮存。

试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期、配制人员,应有配制记录;配制的培养基应做适用性检查并有配制记录和使用记录。

对于检验所需的各种检定菌应建立保存、传代、使用、销毁的操作规程及记录,检定菌应标识菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人,并按条件贮存。

在实际工作中,在使用这些实验用品时,要注意其外观性状(颜色、澄清度)的符合性,瓶签信息的正确性和完整性,配制方法的正确性,存储装置和环境的正确性、符合性,有效期的科学性和合理性。有毒有害(剧毒、易爆、强氧化、强腐蚀)试剂、试药、试液的存储、保管、使用的符合性,标准溶液、标准滴定液配制方法和标化记录的正确性和完整性。

除另有规定外(指标准的各论中详细标明的方法或指定的参考方法),在用国家局颁布的药品标准检验中所用到的标准滴定液必须以《中国药典》规定的方法进行配制、标化。

用于配制标准滴定液的溶质应采用分析纯以上级别的化学试剂,用于标定标准滴定液的基准物应为具备由国家技术监督局或国家质量监督检验检疫总局批准的标准物质证书的基准试剂或标准物质。

当配制的标准滴定液按规定的方法不必标定时,用于配制标准滴定液的溶质应采用具备由国家技术监督局或国家质量监督检验检疫总局批准的标准物质证书的基准试剂或标准物质,称样和溶解稀释必须精密、准确。F值应是标准规定的称样量与实际准确的称样量之比。

标准滴定液的标定必须是双人以上进行配制、标定和复核标定。一般标定三份以上,复核标定三份以上,并根据标定方法的误差规定个人的三份间和两人的六份间的F值的RSD的限度。F值的规定范围应为0.95—1.05。

标准滴定液的有效期一般为三个月。超过效期后应重新配制、标定和复核标定,如果剩余的过期标准滴定液量较多,可不必重新配制,但必须按标定程序进行标定和复核标定,RSD的限度。F值的规定范围为0.95—1.05。

标准滴定液的装置和储藏条件应该科学、合理。装置应具备遮光、密闭,阴凉,特别是高氯酸标准滴定液的防潮装置、氢氧化钠标准滴定液的防二氧化碳的聚氟乙烯瓶的装置(这些装置是非常重要的,否则这些标准滴定液的有效期就不一定“有效”了)

硫代硫酸钠标准滴定液必须取放置一个月以上的硫代硫酸钠标准滴定液的储备液进行标定。

在瓶签上应有的信息是:标准滴定液的名称和标示摩尔浓度、标定的F值、配制日期、配制时温度、标定稳定、标定日期、复核日期、配制人、标定人、复核人、有效期等。

标定记录必须详细可追溯,除以上信息外还应记录标准物质的来源、批号,干燥条件、精密的称样量、定量稀释体积、滴定管编号及量程,准确记录标定和复标各份所消耗体积和空白液的体积,计算公式,计算结果及相应的RSD。

试剂、试液应注意正确的储藏条件。有的应置于冰箱中保存,如检查重金属的硫代乙酰胺试液等。有的应进行水封液面,如溴液。有的应避光、阴凉保存。强酸、强氧化液体试剂应有防护、保护措施,如应放置在有沙土保护、可相应固定的器具内,并应置于试剂架底层。

对配制试液的效期的规定要科学合理(有机试液、不稳定的试液,效期应短点,而无机试液可适当长点,在容器密封性能较好的情况下可一年)。按药典的要求需临用新配制的试液应及时新鲜配制,不得使用过期的试液。

标准溶液、试剂、试液配制应严格按药典或标准各论规定配制,不得进行任何简化和改变。

标准溶液、试剂、试液标签应正确标注,按药典或相应的标准配制的试液,应采用药典或相应的标准所规定的名称,不得擅自更改。按药典附录配制的试液可不必表明浓度和溶剂,除此之外,标准试液、试剂试液标签应正确标注浓度和溶剂。任何标准标准溶液、试剂、试液标签应正确标注配制时间、有效期。

对于剧毒品与易制毒品应按国家相关法规要求严格管理。属于毒剧品(包括危险级的易爆品和易制毒品)的试剂、试液必须置于保险箱内,由双人双锁保管,并应实施严密的领用登记制度。领用登记本上应记录领用人、使用目的、审核批准人、发放人、发放量、剩余量、发放日期。

应建立对毒麻剧品的实验剩余、残留及意外泄露等处理和紧急处理措施并建立程序文件发放到各个实验场所和人员。

在使用培养基时,要注意其来源的符合性,已开启的培养基的储存环境及效期的符合性,培养基的灵敏度实验方法及操作判断的符合性。

在菌种管理中,要注意菌种瓶签信息的正确性和完整性;菌种来源性和有效性的符合性;菌种传代的次数、间隔时间和方法的符合性;菌种储藏装置及环境的符合性;菌种种类及数量与台帐的相符性及与实际日常检验量的相符性;废弃菌种的灭活(包括日常菌检实验中阳性菌的废弃物)的方法及记录的符合性;菌种一般传5代,从菌种保存中心获得的冷冻干燥菌种为第0代算起,即总传代次数为5代(从省所购买的斜面已经是第二代。)菌种传代应有详细的记录(来源、时间、数量)。

新版GMP细化了标准品或对照品的管理,增加了工作对照品的管理要求(第二百二十七条)。强调了标准品或对照品应按规定贮存条件贮存,按要求使用(鉴别不能用于含量测定,使用前按说明书干燥);配制好的标准品、对照品溶液应有适当的标识;如有使用工作标准品或对照品,应建立其相应的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程,应进行标化并做相应记录。

标准品、对照品是指国家药品标准中用于鉴别、检查、含量测定的标准物质。标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质,按效价单位计,以国际标准品进行标化,对照品除另有规定外,均按干燥品(或无水物)进行计算后使用。

标准品或对照品应从中国食品药品检定研究院或国外法定认可机构(如USP、EP、BP和JP)购买,由企业实验室安排专人负责接收和管理标准品并建立接收记录,按存储温度要求储存在相应的环境中。标准品负责人员在接收时应检查该标准品名称、批号、数量、有效期、说明书等信息并将其记录在标准品接收记录中。

标准品或对照品标示内容至少包括:名称、批号、首次开启日期、含量或效价、贮存条件。对照品溶液也应有明确的标示,标签中应该包括:标准溶液名称、配制人、配制日期和溶液有效期。为了便于标准溶液的使用追踪,标准品溶液标签中还应定义标准品溶液的编号,试验记录中应能体现对照品溶液的编号。

由于标准品价格昂贵,而企业常年检验使用量大,企业可以以中检所、USP、EP、BP和JP的标准品为比对,标化部分工作对照品供企业内部使用。但必须有详细的标化记录,标化的方法应正确,标准物质可溯源,并有详细的复核及期间核查程序,均应有SOP等文件支持。

要有标准品或对照品标准操作规程,对标准品、对照品的使用、储存、处置和分发等流程进行规定。规程中应规定有正确的处置方式、文件的处理,对于不在室温贮存的标准品还应规定从储存区域取出后恢复至室温的时间。首次开启者应该在标签上注明首次开启日期,并签名签日期。标准操作规程还需要规定标准品的使用注意事项,例如是否需要在称量使用前干燥等。

应根据标准品、对照品的特性决定其储存条件。有些可以冷藏、有些只需常温储存。

应建立对照品或对照品溶液超效期后的处理规程,应有相应记录。

另外,国外进口的工作标准品或工作对照品一般不能作为我国标准品或对照品。在我国无同种标准品或对照品时,可以参考使用。仲裁时以中国食品药品检定研究院提供的标准品或对照品为准。

(二)物料和产品放行

药品质量事关生命安危,新版GMP明确了物料能否放行使用,须由指定的质量管理人员进行质量评价后作出决定;产品能否放行到市场,需由质量受权人进行综合判断后予以批准。

新版GMP第二百二十八条提出了物料与产品批准放行的原则性要求。明确物料与产品的放行应分别建立操作规程,并要求对放行批准过程进行记录。第二百二十九条提出了物料放行的基本要求,强调了仅依据企业自己的检验结果不能放行物料,还需对生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性的检查情况进行综合评价,物料的质量评价人员需在质量管理部门内部指定(未强制要求必须是质量受权人)。第二百三十条明确了产品放行的基本要求(即必要条件)。特别强调了产品放行的首要原则是药品质量及其生产过程符合注册和GMP要求:须核实生产工艺和检验方法处于已经验证状态;所有法定检验程序已经完成,并符合法定标准;经审核的批生产记录和批检验记录真实、完整、正确;所有的变更均按程序完成了变更;所有的偏差均按程序完成了调查与处理,并就偏差对本批产品及其他批次产品的潜在影响有明确的评估结论,经过上述评价后,由质量受权人(或其他经授权的人员以质量受权人的名义)作出最终结论。

在此特别提醒,企业若制定有高于国家标准的成品内控标准或增加了检验项目时,则药品放行标准应按企业的内控放行标准执行。成品检验报告上可以体现内控标准增加的检验项目或提高的指标,不符合内控标准的不得放行。

(三)持续稳定性考察

稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一,稳定性试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律,为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供依据。它一般始于药品的临床前研究,在药品临床研究期间和上市后仍需进行稳定性研究。

新版GMP第二百三十一条明确了对上市药品进行持续稳定性考察的目的。就是鉴于产品研发阶段获取的药品稳定性数据有其局限性。因此,在商业化生产后,有必要通过持续稳定性考察继续监测在有效期内药品的质量,并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下,符合质量标准的各项要求,以降低使用者的风险。

第二百三十二条进一步明确了持续稳定性考察的对象是市售包装药品。另外,对于需较长时间贮存的待包装产品和中间产品也提出了进行稳定性考察的要求。

新版GMP还要求持续稳定性考察要有方案和报告,对于用于稳定性考察使用的恒温恒湿箱、房间等设备或设施应进行设备确认和维护(第二百三十三条)。稳定性考察的时限应涵盖药品有效期,并对持续稳定性考察方案必须包括的内容进行了明确(第二百三十四条)。

持续稳定性考察方案应考虑产品本身的特性和质量风险,应以同品种不同规格和生产批量分别为考察对象,稳定性考察专属的检验方法可以不同于成品的检验方法,考察产品的持续稳定性应该符合《中国药典》规定的长期稳定性试验的标准条件,考察方案应经过批准。

特别注意,年度产品质量回顾分析报告中涉及的稳定性考察包括本年度未完成和已完成的该品种的所有批次的回顾分析。其中包括变更、不符合事件等引起的稳定性考察数据,目的是分析产品稳定性趋势,如果稳定性数据有显著变化应进行调查。

另外,新版GMP明确了持续稳定性考察批次与检测的频率的设置原则:范围应涵盖所有产品、规格;数量为每种规格、每种内包装形式的药品至少每年应考察一个批次(除非当年未生产)的最低频次;检验频次应参考中国药典,能满足趋势分析的需要(第二百三十五条)。同时,提出了对“重大变更或生产和包装有重大偏差的,重新加工、返工或回收的(除非已经过验证和稳定性考察)”批次产品,需额外增加持续稳定性考察批次数的要求(第二百三十六条)。此外,还要求新版GMP第三章中所指明的关键人员(尤其是质量受权人)应了解持续稳定性考察的结果,提出了在出现委托检验或外包情况时,对持续稳定性考察结果进行信息交流、控制的要求(第二百三十七条)。

在新版GMP第二百三十八条中,提出了在持续稳定性考察过程中,应对检验的结果及时进行趋势分析,对出现不符合质量标准的结果或重要的异常趋势应调查原因、评估风险,必要时要向药监部门报告调查的结果及所采取的措施,甚至考虑主动召回已上市销售的药品,避免患者和企业承担更大的风险。此外,还要求企业根据所获得的全部数据资料,包括考察的阶段性结论(属于产品质量回顾的内容之一),撰写持续稳定性考察完成后的总结报告并保存,还应当定期审核总结报告(第二百三十九条)。

稳定性考察报告内容至少包括:试验目的、产品信息描述(包括产品名称、剂型、产品编码、产品批号、规格、包装形式、有效期等)、样品储存条件(包括温度、相对湿度)、试验开始时间、考察周期、检验项目、质量标准号、限度要求,各取样点的实际分析数据,最好以表格形式提交。另外,必须有试验结果分析及初步结论。

(四)变更控制

变更控制是对已上市药品在生产、质控、使用等各个方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面变化时,所采取的对应措施,是最重要的质量管理工作之一。

新版GMP第二百四十条要求企业建立变更控制系统,其目的是防止质量管理体系实际运行过程中的随意变更,确保持续改进得到及时有效的执行,保证变更不会引发不期望的后果,防止变更对产品质量产生不利影响,也强调QA 的质量参与力度。建立有效的变更控制系统也便于质量追溯。同时,强调了变更控制的范围是所有影响产品质量的变更,明确了有些变更必须得到药监部门批准方可实施,这就与药品注册管理中提出的变更控制要求相协同,有助于药品生产监管与药品注册管理共同形成监管合力。

另外,要对变更控制建立操作规程,在其中明确变更涉及的范围(包含原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件等)及需要控制的流程(变更的申请、评估、审核、批准和实施)。变更控制应由质量管理部门指定专人负责(第二百四十一条)。

新版GMP第二百四十二条明确了对变更须进行预先评估。目的是评估变更对产品质量的潜在影响,强调了评估应具有科学性,可根据质量风险大小对变更分类管理,体现了风险管理的原则,明确了变更实施的要求,包括变更实施应有相应完整记录。

在具体实施中,变更前首先应对法规、市场、供应、质量风险、安全环境、健康、投资等因素进行风险评估,识别出变更对这些因素的影响程度。

对于变更的分类可不拘泥于新版GMP中的所说的两类(主要、次要变更),笔者建议将其分为三类:

第一类是次要变更。即指对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更,可采用简化流程,经质量负责人批准即可实施。

第二类是主要变更。即指需要通过相应的研究工作(如验证、额外检验等)证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更。

第三类是重大变更。即指需要通过系统的研究工作(如验证、额外检验及稳定性考察等)证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。

主要变更和重大变更均需经过包括质量负责人在内的变更组织集体讨论决定,重大变更还应由企业负责人批准,需要上报药监部门批准的,要经过批准后方可实施。

在实际工作中,如果遇到过了特殊时期(或事件)时,该变更的内容和范围还要复原的临时性变更时,该临时变更应描述清楚关闭条件和日期,在执行完毕关闭该变更即可。

新版GMP着重对与产品质量有关的变更做出了要求(第二百四十三条):强调这类变更实施时,要对变更申请进行评估,企业在对变更评估后应制定变更实施计划,计划内容一般包括变更措施、完成日期和责任人等信息,实施计划需得到质量管理部门审核批准后才能执行。要求企业从变更发起到实施全过程应有完整的相关记录,已证明其变更控制的完整性。

对于影响药品质量的主要因素(原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备等)的变更应谨慎,仅仅依据原有质量标准进行质量评估是不够的,还应关注患者可能承担的风险,需做好变更实施后最初至少三个批次的产品质量评估,若可能影响到药品的有效期,还应对变更实施后生产的药品进行稳定性考察,确保产品质量持续稳定,确保产品在有效期内的质量不因变更而产生不利影响(第二百四十四条)。

在具体实施该条款时,特别注意以下几点。

产品发生重大变更时,应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估,需要补充申请或备案的,应在取得备案或药品注册补充申请批件以后,才可以上市。不需要补充申请或备案的,应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估后,才可以上市。对变更实施后生产的至少三个批次药品进行持续稳定性考察。

不管原料药还是制剂,改变主要物料供应商应考虑变化后的物料与原使用物料的生产工艺是否相同,是否存在新的杂质,是否影响企业自身的工艺和产品质量,还应考虑这些变化带来的新杂质,用现有的控制手段和分析方法是否能控制而且能被检查出来,因此,需要做工艺验证和稳定性考察。

改变内包材供应商可仅作包装验证,再考察稳定性。根据包装的用途,必要时做内包材与药品的相容性试验。

在改变辅料的供应商可能会影响到产品的有效期(如防腐剂等)时,除做三批小样评估、三批验证外,需要考虑进行加速稳定性考察。

新版GMP特别强调了,应确保与变更相关的文件均已修订,保证变更后所涉及相关文件内容的一致性和相互匹配性,使质量管理体系能正常有效运行(第二百四十五条),明确了由质量管理部门负责保存所有变更控制文件和记录,以便于追溯(第二百四十六条)。

(五)偏差处理

在药品生产中,偏差处理是质量保证体系及GMP不可或缺的组成部分。如何对所出现的偏差进行科学、有效与及时的调查,如何分析其原因并提出纠偏措施和预防措施,乃至决定产品是否放行,关系着患者用药安全,体现着一家制药企业的质量保证水平与GMP实施水平。

新版GMP首先提出了偏差处理总的原则要求:各部门负责人要对防止偏差产生承担责任,要尽可能避免偏差的出现(第二百四十七条)。明确了企业要建立偏差处理操作规程,从制度上规定偏差报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施的偏差处理流程,并要对偏差处理进行记录,以便进行系统的管理(第二百四十八条)。强调了任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响,应当依据对产品质量的潜在影响程度对偏差进行分类,并规定了重大偏差处理的原则(第二百四十九条)。

在具体实施过程中要特别注意,对于发生偏差的批次产品一般需做到以下几点方可放行销售:对发生偏差的根本原因已调查清楚;已经根据偏差产生根本原因制定了纠正和预防措施;产品质量影响评估已经完成。

但是,往往由于有些预防措施需要较长时间才能完成,所以,如果偏差调查原因明确,而且可以采取有效措施消除影响,控制产品质量,偏差未关闭前可以放行产品。

与98版相比,新版GMP增加了偏差处理记录的控制要求,并提出偏差处理质量调查、纠正措施的制定等要求。明确了偏差处理的程序,强调采取预防措施防止类似偏差的再次发生,对于重大偏差务必要彻底调查,找到根本原因(第二百五十条)。

偏差处理流程可概括为以下几个阶段:偏差确认、调查评估、实验室调查、全面偏差调查、总结调查结果、偏差处理(含预防措施,以及物料或产品是否放行的决定)。

在具体实施时应特别注意,预防措施不是纠正措施,应评估预防措施的有效性。

另外,新版GMP第二百五十一条还明确了质量管理部门对偏差管理的责任:负责偏差的分类,保存偏差调查、处理的文件和记录。

(六)纠正措施和预防措施

GMP是一个预防型的法规,只有采取有效的纠正措施和预防措施,以及风险管理措施,才能保证药品的安全有效、质量可控。

新版GMP第二百五十二条明确要求企业建立纠正措施和预防措施系统,提出了纠正措施和预防措施发起的主要信息来源途径(投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势),并指出了纠正措施和预防措施是基于对问题科学分析和理解的基础上提出问题解决方案。纠正措施和预防措施系统有助于企业持续改进产品和工艺,持续改进质量管理体系。

纠正措施和预防措施作为质量体系的重要组成部分,应按照新版GMP第二百五十三条要求的内容,建立单独的纠正措施和预防措施操作规程,规范企业的纠正措施和预防措施处理方法,尽可能对已发现的不符合和其他不期望现象的根源采取纠正措施,防止重复出现;尽可能对潜在的已发现的不符合和其他不期望现象的根源采取预防措施,防止发生。

扼要地讲,纠正措施和预防措施实施流程是:首先应识别出所有的不符合和其他不期望现象,进行风险评估并对已识别的风险进行分级,根据风险等级的不同制定纠正预防措施,对于纠正预防措施进行跟踪、检查,确认纠正预防措施按照预定的标准按时完成,同时确认纠正预防的合理性、有效性,最后关闭。

实施纠正措施和预防措施必须有相应的文件记录,并由质量管理部门保存(第二百五十四条)。

(七)供应商的评估和批准

供应商提供的各种用于生产的物料,直接影响着最终产品的质量。对供应商质量体系的评估,是制药企业GMP实施的外延,是保证生产出高质量药品的重要因素。

新版GMP第二百五十五条明确了质量管理部门负责对“所有生产用物料”供应商独立进行质量评估,牵头对“主要物料”供应商进行现场质量审计的职责。明确了主要物料的确定原则(应综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素,通常是指原辅料、与药品直接接触的包装材料);物料供应商管理的重点是生产商。强调了质量管理部门评估工作的独立性,企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍其对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。

在实际供应商确定工作中,可能需要考虑如价格、交货周期、付款方式等问题,需多个部门参与,每个部门在其中承担不同的职责,应各自批准其职责范围内的相关内容,质量部门负责质量评估,行使质量审核权与质量否决权。

新版GMP第二百五十六条强调了企业应建立物料供应商评估和批准操作规程,明确了物料供应商的审计方式。

对物料供应商的质量评估方式有多种,如对样品进行检验;对供应商进行问卷调查;现场质量审计;样品小批量试生产等。其中,需采用现场质量审计方式的,还应当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的,还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。

在具体实施过程中要注意,如果原辅料、内包装材料的供应商不同,生产、合成工艺或者使用的溶剂、产生的杂质等就有可能不一样,对药品质量的影响也不尽相同,所以必须在研发阶段开始进行质量评话,考察选定的生产厂家的物料对药品的影响,对于内包材还应考察与药品的相容性。

质量管理部需指定具有相关的法规与专业知识及经验的人来管理供应商,负责物料供应商质量评估和现场质量审计,分发经批准的合格供应商名单(第二百五十七条)。

新版GMP第二百五十八条明确了供应商现场质量审计的具体内容和管理要求。特别强调了应核实供应商资质证明文件及检验报告的真实性,防止伪造;核实其是否具备检验条件;进一步对其质量保证体系进行第二方审核,最终出具现场质量审计报告。

在实际实施中,若集团内企业已对物料供应商进行审计,集团内其他企业可以直接使用其审计结果和报告,但应保证审计内容和结果符合本企业的相关要求。

新版GMP第二百五十九条提出了对新主要物料供应商物料进行小批量试生产,并对试生产的药品进行稳定性考察的要求。

质量管理部对物料供应商的评估至少包括资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量审计的,还包括现场质量审计报告。进行样品小批量试生产的,还包括小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告(第二百六十条)。

新版GMP第二百六十一条明确对供应商变更的管理要求,进一步强调了改变主要物料供应商时,应对产品按常规生产规模和批量进行验证,并对验证批进行相应的稳定性考察。对主要物料供应商的定义,企业应根据自身产品质量风险来酌情规定。

主要物料的供应商宜稳定,不宜经常改变。评估不是经检验符合原定产品的质量标准就结束了,还要从产品的预定用途去考虑。

质量管理部门分发到物料采购、仓库、质量控制实验室等部门岗位的,经批准的合格供应商名单应符合第二百六十二条规定,名单内容至少包括物料名称、规格、质量标准、生产商名称和地址、经销商(如有)名称等,要注意控制版本,有变动时立即更新。

与98版相比,新版GMP增加了与主要物料供应商签订质量协议的要求(第二百六十三条),以利于制约供应商,形成有效的质量链,确保供货质量稳定。签订的双方主体应是法人单位。主要物料是指对产品质量有影响或有较大影响的物料,如原料,重要辅料、内包材等。不是所有的物料都需要签订质量协议。

新版GMP要求企业对物料供应商进行持续管理。质量管理部门要定期对物料供应商进行评估或现场质量审计,回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。当物料出现质量问题或物料的生产条件、工艺、质量标准和检验方法发生重大改变时,还应进行现场质量审计(第二百六十四条)。

企业合格供应商一般包括主要供应商及备用供应商,有时可能相当长时间都未购买备用供应商物料,若是下次购买前,就应该重新进行评估。

新版GMP第二百六十五条要求企业对每家物料供应商建立质量档案,质量档案是对供应商进行管理的文件、记录和报告(包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等)。

新版GMP第二百五十七条至二百六十五条明确了被批准供应商的具体要求,进一步规范了制药企业的供应商考核体系。

(八)产品质量回顾分析

产品质量回顾分析是制药企业实施GMP不可缺少的环节,它以PDCA(计划、执行、检查、纠正)为基础,目的在于确认工艺稳定可靠,以及物料、产品现行质量标准的适用性,及时发现不良趋势,确定产品及工艺改进的方向,持续改进产品质量,是持续改进理念的具体体现。

新版GMP第二百六十六条明确了产品质量回顾分析的目的:确认药品生产工艺稳定性与可靠性;原辅料与成品现行质量标准的适用性;及时发现不良趋势,确定产品及工艺改进方向、频次(每年)、范围(所有生产的药品)、方式(通常按品种,有合理的科学依据时也可按剂型分类进行)。同时,要求企业建立产品质量回顾分析操作规程,按照操作规程的规定,对上一年度生产的每一种或每一类产品进行质量回顾和分析,详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次处理及其偏差调查处理情况、各种变更情况、稳定性考察情况、生产厂房设施或设备确认情况、委托生产/检验的技术合同履行等情况。另外,对上次产品回顾报告中建议改进措施的适合性、有效性也应进行回顾。出具产品质量回顾分析报告,以规范该项工作,促进企业时时重视产品质量。

另外,要求企业对产品质量回顾分析的结果进行评估,提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由,及时而有效地完成整改(第二百六十七条)。

笔者特别提醒,是否需要进行再确认或再验证由回顾分析的结果决定,但无论回顾分析的结果如何,培养基模拟灌装和最终灭菌产品的灭菌工艺验证应定期进行。

对于委托加工生产的药品,委托方和受托方之间应当在书面的技术协议中规定产品质量回顾分析中各方的责任,以达到产品质量回顾分析按时进行并符合要求的目的(第二百六十八条)。

药品生产企业应制定产品质量回顾计划,由质量部负责分派各部门/车间工作任务(如信息收集等),由QA人员对相关信息/数据进行趋势分析,必要时组织相关部门进行讨论和评价,对重大事项进行风险评估,形成产品质量回顾分析报告。产品质量回顾分析报告由质量负责人审批并分发各相关部门,原件永久保存。质量部向相关部门下达整改指令,各部门采取措施实施改进。QA负责CAPA的实施与跟踪,将执行情况汇总在下年度回顾报告中。

(九)投诉与不良反应报告

药品质量关系到生命安危,制药企业必须重视用户对药品质量的投诉,按照《药品不良反应报告的监测管理办法》及GMP要求,依法搞好药品不良反应的报告与监测工作。

制药企业必须建立药品不良反应报告和监测管理制度,设立专门机构并配备专职人员负责管理(第二百六十九条)。这不仅是GMP的要求,也是一系列药品管理法规及规章的要求。特别是《药品不良反应报告的监测管理办法》第五十八条规定了生产企业未建立药品不良反应报告和监测管理制度,或者无专门机构、专职人员负责本单位药品不良反应报告和监测工作的,“由所在地药品监督管理部门给予警告,责令限期改正,可以并处五千元以上三万元以下的罚款”。

另外,管理不良反应的专门机构未必是质量管理部,可成立独立的部门,也可归属于其他部门(如医学部门),但质量受权人和质量负责人也应参与不良反应的工作。

制药企业享有通过药品获取利润的权利,就必须承担药品不良反应监测的义务,就应当主动收集、记录、评价、处理药品不良反应信息,主动对药品严重不良反应组织调查、确认和及时处理(必要时召回产品),并按照法规要求向药监部门报告(第二百七十条),主动控制可能存在的风险。

投诉是患者或客户对已上市产品的意见反馈,企业必须高度重视,应建立投诉处理操作规程,规定投诉登记、评价、调查和处理的程序,以及因可能的产品缺陷发生投诉时所采取的措施(包括必要时召回市售药品),确保上市产品的质量(第二百七十一条)。

企业应安排具有一定资质的人,以及足够的辅助人员负责调查和处理投诉,所有投诉、调查的信息应当向质量受权人通报,以便其了解投诉处理情况,全面掌握产品特性和知识(第二百七十二条)。

此外,所有投诉都应登记与审核,与产品质量缺陷有关的投诉要详细记录投诉的各个细节,并进行调查(第二百七十三条)。对于怀疑或存在缺陷药品,还要考虑扩大调查的范围,查明其他批次的药品否受到影响(第二百七十四条)。

向投诉人换货、退赔货款不等于企业对投诉处理完毕,应发现投诉产品的质量缺陷,找到根本原因,并采取纠正和预防措施。因此,新版GMP第二百七十五条强调了作为投诉的结果而做出的所有决定和采取的措施都应予以记录,并注明所调查相关批次产品的信息。

新版GMP第二百七十六条强调了定期对投诉进行回顾的管理要求,以便发现产品质量缺陷问题,必要时,应采取适当的后续措施,包括产品召回。若是出现重大质量问题(如生产失误、药品变质等)要及时采取相应措施,必要时还应当向当地药品监督管理部门报告(第二百七十七条)。

目前,药品安全性问题越来越受到重视。欧美等发达国家已通过建立一系列的风险管理制度体系降低药品的风险,监测的范畴也从单纯上市后监测扩展到贯穿于药物研究、药品审批、药品上市的全过程监测,即“药物警戒”。

药物警戒贯穿药品整个生命周期,是对于药品相关所有问题的警戒,不仅局限于安全性,更包含有效性等其他与