新版GMP解读—第十章:质量控制与质量保证(中)

作者:时立新 点击数:3 发布时间:2017-08-28
药品质量是设计和生产出来的,最终需要经过检验而证实,需要通过过程控制来保障。

药品质量是设计和生产出来的,最终需要经过检验而证实,需要通过过程控制来保障。

为了保证药品的安全性、有效性、均一性、稳定性和品质优良,确保产品全部符合质量要求,对药品质量的管理,不仅限于药品生产所涉及的物料、介质、中间产品、待包装产品的检验和成品的出厂检验,而且涉及整个生产过程的全部监控措施(如必要的环境监测等)。这就要求药品生产企业通过实施GMP,对药品质量形成的整个过程进行预防为主的全面管理,消除各种隐患,做到防患于未然。

新版GMP首次引入了检验结果超标管理的概念,进一步完善了质量控制实验室管理(第二百二十四条)。

检验结果超标即指检验结果超出了法定标准及企业内控标准的所有情形。超标的检验结果不一定意味着样品检验不合格。

首先,企业应建立检验结果超标调查的操作规程。按规程进行实验室调查,确认有无实验室偏差,如果不是实验室偏差,应组织富有经验的专业人员对相关组织生产的过程进行调查。

检验结果超标调查一般分为实验室偏差和非实验室偏差两类。

实验室偏差应调查任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差,应由实验室的专业人员进行调查,需从以下几方面排除实验室产生超标的原因与可能:

对样品的状态和取样的过程进行回顾。查看检验原始记录、实验环境、操作步骤是否正确。各个仪器的性能和技术参数是否正确。各个试剂、试药、标准溶液、对照品等的使用与配制是否正确。必要时更换人员进行检验人员间的比对复核。对仪器进行校验检查(如有两仪器,进行仪器间比对的复核)。对使用的各个试剂试药标准溶液重新确认。还可进行对照品的复核(使用法定的对照品对使用标化工作对照品得出的结果进行复核)。甚至将样品送到经计量认证和实验室认可的第三方检测机构检验进行比对复核(以最终判断超标的来源)。

当确认是实验室的检验失误造成超标后,应立即报告并填写调查报告和立即采取纠正措施和预防措施(启动CAPA程序),重新出具正确的检验报告。

非实验室偏差是指在排除实验室偏差以外的,由于其他任何因素所引起的检验结果偏差。

当确认不是实验室的检验失误造成超标,确实是产品的质量超标后,应将超标的调查阶段从质量控制实验室转移至与生产相关的部门,由实验室人员撰写全面而详细的调查报告,积极为生产部门的调查提供依据和线索,协助查明产生超标的真实原因。

非实验室偏差一般可以分为以下三种:

(1)非生产工艺偏差:系指因生产操作者未按程序操作设备或用错料等原因引起的检验结果偏差。该偏差由质量部、生产部或设备管理部门的专业人员调查。

(2)生产工艺偏差:指因生产工艺本身缺陷引起的检验结果偏差,即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。该偏差应由精通和熟悉工艺技术的相关专业人员调查。

(3)如果是物料本身带来的偏差,调查时分为两种情况:一是进厂检验产生偏差,首先应由质量部与物供部调查接收、暂存过程是否存在偏差,如无偏差应通知物料生产商调查其生产、储存过程有无偏差,同时调查运输过程是否有偏差。二是如果进厂检验合格,在使用或储存过程出现偏差,应由质量部与物供部调查存储条件以及称量过程是否有偏差。

留样是质量控制实验室一项重要的工作。企业应设立留样室,建立留样台帐,制订物料和产品的留样管理规程,按规定进行留样观察并填写记录。以确保保存好用于药品质量追溯或调查的物料与产品样品。

新版GMP第二百二十五条对留样工作做出了详细要求,明确了留样目的;要求每批物料及产品均要有留样。成品留样为市售包装,原料药留样可为模拟包装,留样应有代表性。成品留样数量为全检量的两倍,物料留样数量应至少足够进行鉴别检验。成品留样存储条件按注册批准条件,放置有效期后一年;物料留样按规定条件存储。成品的留样应有每年至少一次的目视检验记录。

在具体实施时,应注意以下几个方面。

留样在用户投诉或其它特殊情况下方可使用,应经质量负责人/质量受权人批准。稳定性考察样品用于考察投放市场产品的稳定性,二者应分开存放。

产品经检验合格后,如可见异物检查、无菌检查、热原等检验项目,在不破坏包装完整性的情况下,一般不会发生变化,留样时这些项目可以不计算在留样量内。

一批产品分若干次间断式进行包装生产,应给予不同的包装批号,包装批号应与待包装产品的批号建立可追溯的关联关系,每个批号应按规定进行留样。

此外,该条中规定了原辅料和内包装材料的留样时间至少保存至产品放行后两年。但如果物料的有效期较短,则留样时间可相应缩短(如血浆作为原料使用时,不需要留样)。

原料药生产企业需要定期目视检查每个批次的留样,目视检查应以不破坏内包装的完整性为前提。

无菌原料药生产用的外包装材料纸箱不需要留样。无菌原料药用小铝听留样,不需要定期开听做外观性状检查。

该条款中谈到的“……与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年”,不是指与药品直接接触的内包材保存至包材效期后2年。与药品直接接触的包装材料(如输液瓶、丁基塞),因为成品有留样,可不必单独留样。原料药等非制剂类产品,不需要对物料进行留样。

包装材料的留样既要考虑产品的效期,也应考虑物料的效期,以有利于产品出现问题时进行调查。

另外,持续稳定性考察应符合《中国药典》规定的条件,须在恒温恒湿箱或相应控温控湿设备、房间内进行考察,恒温恒湿箱、相应控温控湿设备或控温控湿房间应经过验证(包括温湿度分布验证),设备放置区域应满足设备正常运行的要求。

新版GMP第二百二十六条对检验用试剂、试液、培养基和检定菌的管理作出了详细要求。

明确了试剂和培养基应采购自可靠的供应商,必要时对供应商进行评估。

这些实验用品应有接收记录,容器上应有接收日期;应按照相关规定使用、配制、贮存。

试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期、配制人员,应有配制记录;配制的培养基应做适用性检查并有配制记录和使用记录。

对于检验所需的各种检定菌应建立保存、传代、使用、销毁的操作规程及记录,检定菌应标识菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人,并按条件贮存。

在实际工作中,在使用这些实验用品时,要注意其外观性状(颜色、澄清度)的符合性,瓶签信息的正确性和完整性,配制方法的正确性,存储装置和环境的正确性、符合性,有效期的科学性和合理性。有毒有害(剧毒、易爆、强氧化、强腐蚀)试剂、试药、试液的存储、保管、使用的符合性,标准溶液、标准滴定液配制方法和标化记录的正确性和完整性。

除另有规定外(指标准的各论中详细标明的方法或指定的参考方法),在用国家局颁布的药品标准检验中所用到的标准滴定液必须以《中国药典》规定的方法进行配制、标化。

用于配制标准滴定液的溶质应采用分析纯以上级别的化学试剂,用于标定标准滴定液的基准物应为具备由国家技术监督局或国家质量监督检验检疫总局批准的标准物质证书的基准试剂或标准物质。

当配制的标准滴定液按规定的方法不必标定时,用于配制标准滴定液的溶质应采用具备由国家技术监督局或国家质量监督检验检疫总局批准的标准物质证书的基准试剂或标准物质,称样和溶解稀释必须精密、准确。F值应是标准规定的称样量与实际准确的称样量之比。

标准滴定液的标定必须是双人以上进行配制、标定和复核标定。一般标定三份以上,复核标定三份以上,并根据标定方法的误差规定个人的三份间和两人的六份间的F值的RSD的限度。F值的规定范围应为0.95—1.05。

标准滴定液的有效期一般为三个月。超过效期后应重新配制、标定和复核标定,如果剩余的过期标准滴定液量较多,可不必重新配制,但必须按标定程序进行标定和复核标定,RSD的限度。F值的规定范围为0.95—1.05。

标准滴定液的装置和储藏条件应该科学、合理。装置应具备遮光、密闭,阴凉,特别是高氯酸标准滴定液的防潮装置、氢氧化钠标准滴定液的防二氧化碳的聚氟乙烯瓶的装置(这些装置是非常重要的,否则这些标准滴定液的有效期就不一定“有效”了)。

硫代硫酸钠标准滴定液必须取放置一个月以上的硫代硫酸钠标准滴定液的储备液进行标定。

在瓶签上应有的信息是:标准滴定液的名称和标示摩尔浓度、标定的F值、配制日期、配制时温度、标定稳定、标定日期、复核日期、配制人、标定人、复核人、有效期等。

标定记录必须详细可追溯,除以上信息外还应记录标准物质的来源、批号,干燥条件、精密的称样量、定量稀释体积、滴定管编号及量程,准确记录标定和复标各份所消耗体积和空白液的体积,计算公式,计算结果及相应的RSD。

试剂、试液应注意正确的储藏条件。有的应置于冰箱中保存,如检查重金属的硫代乙酰胺试液等。有的应进行水封液面,如溴液。有的应避光、阴凉保存。强酸、强氧化液体试剂应有防护、保护措施,如应放置在有沙土保护、可相应固定的器具内,并应置于试剂架底层。

对配制试液的效期的规定要科学合理(有机试液、不稳定的试液,效期应短点,而无机试液可适当长点,在容器密封性能较好的情况下可一年) 。按药典的要求需临用新配制的试液应及时新鲜配制,不得使用过期的试液。

标准溶液、试剂、试液配制应严格按药典或标准各论规定配制,不得进行任何简化和改变。

标准溶液、试剂、试液标签应正确标注,按药典或相应的标准配制的试液,应采用药典或相应的标准所规定的名称,不得擅自更改。按药典附录配制的试液可不必表明浓度和溶剂,除此之外,标准试液、试剂试液标签应正确标注浓度和溶剂。任何标准标准溶液、试剂、试液标签应正确标注配制时间、有效期。

对于剧毒品与易制毒品应按国家相关法规要求严格管理。属于毒剧品(包括危险级的易爆品和易制毒品)的试剂、试液必须置于保险箱内,由双人双锁保管,并应实施严密的领用登记制度。领用登记本上应记录领用人、使用目的、审核批准人、发放人、发放量、剩余量、发放日期。

应建立对毒麻剧品的实验剩余、残留及意外泄露等处理和紧急处理措施并建立程序文件发放到各个实验场所和人员。

在使用培养基时,要注意其来源的符合性,已开启的培养基的储存环境及效期的符合性,培养基的灵敏度实验方法及操作判断的符合性。

在菌种管理中,要注意菌种瓶签信息的正确性和完整性;菌种来源性和有效性的符合性;菌种传代的次数、间隔时间和方法的符合性;菌种储藏装置及环境的符合性;菌种种类及数量与台帐的相符性及与实际日常检验量的相符性;废弃菌种的灭活(包括日常菌检实验中阳性菌的废弃物)的方法及记录的符合性;菌种一般传5代,从菌种保存中心获得的冷冻干燥菌种为第0代算起,即总传代次数为5代(从省所购买的斜面已经是第二代)。菌种传代应有详细的记录(来源、时间、数量)。

新版GMP细化了标准品或对照品的管理,增加了工作对照品的管理要求(第二百二十七条)。强调了标准品或对照品应按规定贮存条件贮存,按要求使用(鉴别不能用于含量测定,使用前按说明书干燥);配制好的标准品、对照品溶液应有适当的标识;如有使用工作标准品或对照品,应建立其相应的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程,应进行标化并做相应记录。

标准品、对照品是指国家药品标准中用于鉴别、检查、含量测定的标准物质。标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质,按效价单位计,以国际标准品进行标化,对照品除另有规定外,均按干燥品(或无水物)进行计算后使用。

标准品或对照品应从中国食品药品检定研究院或国外法定认可机构(如USP、EP、BP和JP)购买,由企业实验室安排专人负责接收和管理标准品并建立接收记录,按存储温度要求储存在相应的环境中。标准品负责人员在接收时应检查该标准品名称、批号、数量、有效期、说明书等信息并将其记录在标准品接收记录中。

标准品或对照品标示内容至少包括:名称、批号、首次开启日期、含量或效价、贮存条件。对照品溶液也应有明确的标示,标签中应该包括:标准溶液名称、配制人、配制日期和溶液有效期。为了便于标准溶液的使用追踪,标准品溶液标签中还应定义标准品溶液的编号,试验记录中应能体现对照品溶液的编号。

由于标准品价格昂贵,而企业常年检验使用量大,企业可以以中检所、USP、EP、BP和JP的标准品为比对,标化部分工作对照品供企业内部使用。但必须有详细的标化记录,标化的方法应正确,标准物质可溯源,并有详细的复核及期间核查程序,均应有SOP等文件支持。

要有标准品或对照品标准操作规程,对标准品、对照品的使用、储存、处置和分发等流程进行规定。规程中应规定有正确的处置方式、文件的处理,对于不在室温贮存的标准品还应规定从储存区域取出后恢复至室温的时间。首次开启者应该在标签上注明首次开启日期,并签名签日期。标准操作规程还需要规定标准品的使用注意事项,例如是否需要在称量使用前干燥等。

应根据标准品、对照品的特性决定其储存条件。有些可以冷藏、有些只需常温储存。应建立对照品或对照品溶液超效期后的处理规程,应有相应记录。

另外,国外进口的工作标准品或工作对照品一般不能作为我国标准品或对照品。在我国无同种标准品或对照品时,可以参考使用。仲裁时以中国食品药品检定研究院提供的标准品或对照品为准。

物料和产品放行

药品质量事关生命安危,新版GMP明确了物料能否放行使用,须由指定的质量管理人员进行质量评价后作出决定;产品能否放行到市场,需由质量受权人进行综合判断后予以批准。

新版GMP第二百二十八条提出了物料与产品批准放行的原则性要求。明确物料与产品的放行应分别建立操作规程,并要求对放行批准过程进行记录。第二百二十九条提出了物料放行的基本要求,强调了仅依据企业自己的检验结果不能放行物料,还需对生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性的检查情况进行综合评价,物料的质量评价人员需在质量管理部门内部指定(未强制要求必须是质量受权人)。第二百三十条明确了产品放行的基本要求(即必要条件)。特别强调了产品放行的首要原则是药品质量及其生产过程符合注册和GMP要求:须核实生产工艺和检验方法处于已经验证状态;所有法定检验程序已经完成,并符合法定标准;经审核的批生产记录和批检验记录真实、完整、正确;所有的变更均按程序完成了变更;所有的偏差均按程序完成了调查与处理,并就偏差对本批产品及其他批次产品的潜在影响有明确的评估结论,经过上述评价后,由质量受权人(或其他经授权的人员以质量受权人的名义)作出最终结论。在此特别提醒,企业若制定有高于国家标准的成品内控标准或增加了检验项目时,则药品放行标准应按企业的内控放行标准执行。成品检验报告上可以体现内控标准增加的检验项目或提高的指标,不符合内控标准的不得放行。

持续稳定性考察

稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一,稳定性试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律,为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供依据。它一般始于药品的临床前研究,在药品临床研究期间和上市后仍需进行稳定性研究。

新版GMP第二百三十一条明确了对上市药品进行持续稳定性考察的目的。就是鉴于产品研发阶段获取的药品稳定性数据有其局限性。因此,在商业化生产后,有必要通过持续稳定性考察继续监测在有效期内药品的质量,并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下,符合质量标准的各项要求,以降低使用者的风险。

第二百三十二条进一步明确了持续稳定性考察的对象是市售包装药品。另外,对于需较长时间贮存的待包装产品和中间产品也提出了进行稳定性考察的要求。

新版GMP还要求持续稳定性考察要有方案和报告,对于用于稳定性考察使用的恒温恒湿箱、房间等设备或设施应进行设备确认和维护(第二百三十三条)。稳定性考察的时限应涵盖药品有效期,并对持续稳定性考察方案必须包括的内容进行了明确(第二百三十四条)。

持续稳定性考察方案应考虑产品本身的特性和质量风险,应以同品种不同规格和生产批量分别为考察对象,稳定性考察专属的检验方法可以不同于成品的检验方法,考察产品的持续稳定性应该符合《中国药典》规定的长期稳定性试验的标准条件,考察方案应经过批准。

特别注意,年度产品质量回顾分析报告中涉及的稳定性考察包括本年度未完成和已完成的该品种的所有批次的回顾分析。其中包括变更、不符合事件等引起的稳定性考察数据,目的是分析产品稳定性趋势,如果稳定性数据有显著变化应进行调查。