一次性系统​溶出物/析出物的分析方法

作者:本网编辑 点击数:7 发布时间:2017-09-13
溶出物/析出物评估是制药领域中过滤器和一次性系统工艺特定验证的重要组成部分,以考察设备(包括过滤器和一次性系统)在特定工艺中的适用性。本文针对溶出物/析出物的验证试验,阐述了溶出物/析出物的分析方法选择,为制药领域过滤器和一次性系统用户提供参考。
一次性系统​溶出物/析出物的分析方法

溶出物/析出物评估是制药领域中过滤器和一次性系统工艺特定验证的重要组成部分,以考察设备(包括过滤器和一次性系统)在特定工艺中的适用性。本文针对溶出物/析出物的验证试验,阐述了溶出物/析出物的分析方法选择,为制药领域过滤器和一次性系统用户提供参考。

在制药领域,采用一次性系统(Single Use Technology,SUT)有助于快速建立生产线、节约投资成本、灵活调整工艺以适用于不同产品的生产,同时可以避免交叉污染、减少清洗投入,为终端用户提供了很大便利,因此一次性系统在制药工业中的应用日趋广泛。

出于药品质量、效能和安全的考虑,对可能引入药物制剂中的杂质进行研究不仅非常重要,而且十分必要。对此,国内外的法规和行业机构都有类似要求:“…与料液接触的表面不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响…”,溶出物(Extractables)/析出物(Leachables)验证可以确认可能迁移至药物制剂中的化合物,用以评估一次性系统对药品质量、效能和安全的影响。

明确溶出物和析出物的定义以及两者的区别非常重要,以避免混淆。

溶出物指的是在夸大的时间和温度下,从任何与产品接触的材料迁移到合适溶剂中的化合物,代表了绝大多数可能的析出物,其来源可能为过滤器或一次性系统材质中聚合物的单体、寡聚物、降解产物、相关添加剂(如抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增塑剂、改性剂等加工助剂)以及生产过程中的溶剂残留等等。

析出物是指在实际的工艺条件下,从任何直接与产品接触的材料,包括弹性体、塑料、玻璃、不锈钢或者涂层材料迁移进入药物制剂的化合物,并可能存在于最终药品中,直接反映对药品可能产生的影响,通常是溶出物的一个子集。对于一次性系统来说,评估“工艺析出物”的含量是很重要的,“工艺析出物”是指那些从接触设备迁移进入生产工艺线的化合物,不一定能通过后续的工艺步骤去除,比如层析、切向流或丢弃起始产品。当夸大条件下的溶出物研究结果表明一次性系统对药品质量产生干扰时,需要考虑进行析出物研究。

为获得产品中的析出物数据,使用药物产品直接进行析出物研究似乎是最直观的做法。然而药物产品中往往含有高浓度非挥发性物质,且成分复杂。相对而言,析出物的浓度很低,其分析会受到药物组分的干扰(比如掩盖析出物),从而造成不准确、甚至假阴性的结果。因此,目前公认比较科学的做法是:首先检测合理最差条件下的溶出物数据,用溶出物数据评估析出物水平,然后基于药物每人每日摄入剂量进行安全评估;如果评估结果显示有潜在风险,再在溶出物的基础上进行析出物研究。

与药物产品兼容并直接接触药物的过滤器或一次性系统,影响其溶出物 / 析出物的因素有两类:一类为工艺条件,如时间、温度、灭菌条件和接触面积;另一类为产品特性,如产品中的有机溶剂、表面活性剂、产品pH值等。

溶出物验证试验可分为两步进行:首先根据产品特性和工艺条件,确定试验流体(如模型溶剂)和试验条件(如温度、时间、料液pH值、接触面积、预处理步骤等),与过滤器或一次性系统充分接触(如循环、静态浸泡、振摇等),获得溶出物样品;然后对样品作必要的预处理,再进行定性和定量分析,检测其中化合物的种类和含量。

析出物试验跟溶出物试验步骤类似,主要有两点区别,一是采用产品溶液作为试验流体,二是采用实际工艺参数作为试验参数。如果产品溶液中的组分比较复杂,定性和定量分析前的预处理方法可能也跟溶出物的预处理方法不一样。