药用活性成分的均质化和干燥

文章来源:PHT《制药业》 点击数:15 发布时间:2018-08-21
制药业在均质化方面面临的挑战是达到尽可能高的分布精度,以期在之后的制剂工艺中保持恒定的活性成分含量。
药用活性成分的均质化和干燥

由于专利的限期,现代活性药物成分的生产面临着时间与成本的问题——如何找到能缩短生产流程时间的解决方案,从而降低药品的生产成本。一个可行的解决办法是尽量采取连续的生产方式,在食品和化学行业连续生产一直是标准手段。

连续生产首先是减少了复杂的清洗步骤和中间产物的停放时间,同时,由于生产效率的提高,单个设备的尺寸也会减小。食品和药物管理局 (FDA)认为将“连续生产”方式运用于医药行业的优点在于工艺的高可靠性和高成本效率。成本优势首先体现在生产和实验室检验中的人工成本,自2009年以来FDA一直在积极地参与这个革新。

然而,并非所有的活性成分和辅料都适合采用连续工艺生产,而且从批次式工艺发展为连续工艺需要较高的启动资金——工艺设备,工艺分析PAT系统和可控化系统的首笔投资很高,往往高于经济条件所能允许的。同时,活性成分通常要以经过验证的工艺进行生产,因此,在制药行业,固体物料通常仍然以经典的批次式工艺生产。

连续工艺

制药业在均质化方面面临的挑战是达到尽可能高的分布精度,以期在之后的制剂工艺中保持恒定的活性成分含量。除了为产品定制的转速范围而特别设计的的搅拌桨外,活性成分和辅料的精确进料对于连续工艺至关重要,例如,可以通过采用高精度的失重喂料。这样也可以尽量避免在启动和停机过程中产生任何废料。

图1连续混合机

图1 连续混合机

在湍流混合工艺中,搅拌桨搅动物料形成了与流化床等效的涡旋床。不同尺寸、形状和性质的颗粒均匀混合在一起,同时可以通过外壁接触加热并进行干燥。在真空干燥的过程中,为了降低所需的汽化焓,需要在进料口和出料口加双翻板阀来保持稳定的负压。

图2混合螺旋

图2 混合螺旋

活性药物成分可以与辅料一起在电机驱动端以粉末, 颗粒或溶剂湿滤饼的形式进料,也可以通过液体喷雾形式通过喷嘴进入设备。根据产品的量及其物理特性,物料通常在混合机内停留几秒钟, 即可达到所需的均匀分布。用于连续工艺的混合机通常体积很小,不仅适合于新产品的开发,也适用于生产。批次式操作常有的难以放大的问题在这里基本不会发生。

根据需要,可以采用静态的或旋转喷嘴清洗混合机,喷嘴可以设计为可伸缩的,以方便达到容器内的所有区域。清洗结束后可以通过热空气吹洗,同时采用夹套加热,彻底干燥设备,以备下次使用。

立式设备

对于机械力非常敏感的产品可以采用AVA的立式混合机,使用螺带混合进行均质化。使用单或双螺旋的螺带可以使产品受到的剪切力大大降低,从而不破坏产品的晶体结构并减少晶粒的磨损。设备内形成一个漩涡,产品沿着设备内壁被螺带提升,然后在中间向下回流。所有的产品颗粒保持在运动状态中,因此,只需一个非常短的混合周期就可以实现均质化。

设备通过夹套加热,可以有效地对产品进行热传递,而不会引起过热甚至燃烧。热传导系数很低的活性成分和辅料也可通过轴和螺带辅助加热。蒸汽滤器直接焊接在设备顶部,干燥过程中产生的蒸汽通过蒸汽滤器移除。活性成分通常价值昂贵,采取在立式混合机中以接近绝对真空的环境下低温蒸发溶剂,可以有效地保留药物活性。过滤系统有效地阻挡溶剂蒸汽中携带的产品粉尘,并将其反吹回真空干燥机中。

图3立式真空干燥机

图3 立式真空干燥机

立式真空干燥机最大的优点是通过锥形机体底部的一个半球阀,利用重力卸料,设备内物料残余量少。螺带焊在转轴上,转轴通过一个在设备顶部,与产品隔离的轴承固定,这意味着润滑油不可能混入产品。转轴与设备顶盖通过唇密封或机械密封,不与产品直接接触。卸料结束后,整个系统可以通过 WIP/CIP 喷嘴清洗并进行蒸汽灭菌,最后在处理下一批料以前进行干燥。清洗过程无需工具,可以达到很高的自动化程度,因此过程耗时短,人员费用低。如需进行手工清洗,可以采用液压系统将顶盖抬起后进行。干燥机在设计上不采用检修口,符合GMP设计理念,尽量减小设备内的死区。

隔离系统

近年来, 药物的活性程度的不断提高(所谓HPAPI,高效活性药物成分),这导致生产人员必须受到特别的初级和次级措施的保护。此外,因为很少量的药物就有很高效的作用,必须要避免它与其它物质的交叉污染。相关费用将会增高。AVA的系统经过优化, 在设备出入口采用特殊的,医药专用的连接方式,以达到标准的要求。例如,采用气动方式将产品吸入干燥机,无需手工干预,无需接口。卸料和称重系统直接连接到干燥机上,以达到要求的工作场所规定的阈值。轴密封采用气密封或者气流吹洗,以防止产品泄漏出设备,并减少密封件的磨损。因此,AVA系统特别适于生产多种产品。特别在按订单生产的工厂,产品经常变化,方便跟换产品有助于提高设备的利用率,可以更快地收回设备成本。

图4密闭系统

图4 密闭系统

CPhI China 2018

2018年6月20~22日,“第十八届世界制药原料中国展”将携手“第十三届世界制药机械、包装设备与材料中国展”再次于上海新国际博览中心掀起一股强劲的医药新风,用海纳百川的气魄,缔造一场国际化、高质量的年度医药行业盛宴!AVA公司将在N3A17展位上展出最新的混合及干燥设备,期待制药行业同仁们的莅临参观。