图1 ZetaPlus是一种带正电荷的滤芯，可以有效提高滤出液的澄清度。

提供高质量的注射液，不仅关系到患者的健康，同时也关系到生产企业的生存。过滤作为生产过程中的一个必要环节，对注射液的质量有着至关重要的影响。

近年来，注射液问题频发，“欣弗事件”直接导致生产企业的破产；鱼腥草、双黄连、刺五加和香丹等几种国内用量较大的中药注射液品种，也先后出现了比较严重的问题，引起了很大的社会震动。注射液产品主要出现的问题有：配伍问题、澄清度、可见异物、无菌和细菌内毒素/热原。本文就可见异物、无菌和细菌内毒素等超标问题分析原因，并分析过滤器对于注射液质量的影响。

澄清度与过滤

在生产过程中，产品在灌装结束后进行灯检时合格，但是储存一段时间后出现浑浊。这可能由以下几个原因造成：

（1）部分注射液稳定性不好，灌装后的成品储存一段时间后出现二次浑浊。

（2）炭粉颗粒：国内的注射液生产流程中要求加炭，由于活性炭粉粒径很小，特别是在热滤条件下，会透过0.2μm的除菌膜。当储存一段时间后，透过去的炭粉颗粒会重新聚集在一起，出现浑浊。

（3）包装物与药物成分的稳定性。如头孢制剂与胶塞之间存在化学相容性。

针对注射液行业常出现的澄清度和可见异物问题，Zeta Plus滤芯可以帮助解决。Zeta Plus滤芯是带正电荷的深层滤芯，通过静电吸附作用，可以对小的胶体颗粒和炭粉晶体产生很好的去除效果。与此同时，还可以降低杂质含量，进一步减少注射液成品二次浑浊的可能性。国内目前已有多家注射液厂家长期使用Zeta Plus滤芯，产品合格率显著提高，已有厂家申请相关专利。

活性炭粉的使用，会带来环境污染和炭粉泄漏的问题，ZetaCarbon滤芯是一种活性炭固定化滤芯，可替代活性炭，既可以降低内毒素含量，又不需要脱炭过滤，从而避免炭粉泄漏。

可见异物与过滤

可见异物是在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm。包括玻屑、纤毛、白色异物和有色异物等多种，影响因素涉及到了原辅材料、包装材料、环境因素、生产设备、生产操作和使用操作等多个方面。

图2不同过滤器对内毒素的去除能力。

生产过程/生产环境：生产过程中产生异物的主要原因有多种：车间空气净化不符合规定；人员不按照规定穿戴工作服、帽、手套、口罩带入可见异物；管道使用的材质易产生脱落物。

原辅材料：原料某些有机杂质可因热溶解或分解变为极细微粒，通过0.2μm微孔滤膜而进入药液中，当药液静置且室温较低时，这些细小微粒重新聚集成较大的粒子，滤液中产生可见异物。

输液瓶方面的因素：输液瓶本身有毛口、裂伤等，经灭菌后出现大量的玻屑及小玻点。输液瓶的清洗水及冲水压力对输液瓶的洗洁度也有很大影响。

过滤器脱落：在注射液生产中有诸多的过滤需求，如：药液的过滤、安瓿清洗水的过滤、无菌气体的过滤。如果过滤器有颗粒/纤维的脱落，均会对可见异物产生影响。对于除菌过滤器，要求过滤器生产厂家根据CFR 21.211.72和21.210.3(b) 要求，提供相关的验证试验数据，如表1所示。

无菌与过滤

《中国药典》2005年版要求注射液都必须通过无菌检测。注射液要通过物理或化学等方法杀灭或去除所有致病性微生物。注射液可能出现霉团、浑浊等，但也可能肉眼不能发现。

使用这种注射液的后果是严重的，轻者轻度热原反应，重者可致脓毒症、败血症、内毒素中毒甚至死亡。目前的主要灭菌方法包括热灭菌、过滤除菌、化学灭菌和射线灭菌等4种方法。

对于除菌级过滤器，FDA的定义是：“用107cfu/cm2的缺陷性假单胞菌（ ATCC 19146 ）进行过滤器挑战试验，下游滤过液要求无菌”。这里面没有规定起泡点数值和孔径大小。而是通过标准的细菌挑战试验（ASTM F838-83）来验证滤芯的除菌性能。只是制药行业通常将除菌级过滤器称为0.2μm精度的过滤器。

颗粒释放验证数据表

起泡点是国内采用最多的一种完整性测试方法，只有与细菌挑战试验数据相关联，才能说明通过起泡点完整性测试的过滤器为除菌级。但是它也有局限性：根据气体溶解扩散原理，气体在一定压力下可以通过滤膜，当滤芯数量增多时，气体扩散量会成比例增大，导致起泡点法失效，所以起泡点法只能测试单支滤芯的完整性。

完整性测试方法包括起泡点法、扩散流法（前进流法）、保压法（压力衰减法）和水渗透法（水侵入法）。

此外，在除菌级过滤器的使用过程中，由于每个药厂生产不同的品种，且工艺都各有差异，所以除菌过滤器需要经过在实际产品中的验证才能确保除菌性能，这包括化学相容性、析出物、产品中完整性数据、细菌存活试验和细菌挑战试验等。

细菌内毒素与过滤

细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁上的一种脂多糖。它的特殊性不是细菌或细菌的代谢产物，细菌在生活状态时不释放出来，只有当细菌死亡自溶或粘附在其它细胞时，才表现其毒性。脂多糖分子结构中有磷酸盐基团，pH＞2时带负电荷。若细菌内毒素超标引起输液者发生热原反应，轻者影响健康和治疗，重者可能危及生命。

内毒素的控制包括对溶剂、设备、环境进行控制。整个生产过程中都要进行微生物控制，降低微生物负荷，尽量减少内毒素产生的机会，而不是将所有的微生物控制全部寄托于最后的除菌过滤器。

常规细菌内毒素去除方法是加入活性炭粉，通过吸附作用去除，但是这又会带来炭粉泄漏的风险。将活性炭粉固定化的ZetaCarbon滤芯可以用于内毒素去除，由于炭粉固定化后吸附效率大大提高，所以炭粉用量减少，活性成分损失也会减少。另外带正电荷的Zeta Plus滤芯和Zetapor除菌级滤芯也能通过静电吸附的方法去除内毒素，图2中显示了3M公司提供的几种过滤器对内毒素有很好的去除能力。（Copyright? 2009, 3M. 版权所有）