解决植物原料药的消毒难题--卫生消毒质量审核可以保障植物原料药生产过程的可靠性

作者:本网编辑 文章来源:《流程工业》(制药) 发布时间:2010-07-05


图1 卫生消毒质量审核对植物原料药的生产提出了很高的要求,因为这种药品的原材料成分的每一批次之间都有着很大的差异。


无论是生产植物原料药,还是生产化学合成原料药,其生产条件是相同的,与之相关的法律法规也是相同的。不同的是,植物原料药生产的卫生消毒质量审核更加复杂。如果您想在生产过程中绕开卫生消毒的一座座“暗礁”,请您仔细地阅读本文。

通常情况下,卫生消毒质量审核(简写为RV)是为了证实:药品生产过程中采用了合适的消毒工艺技术,有效地达到了规定要求。因此,卫生消毒的质量审核是药品生产质量的保证。但是,RV卫生消毒质量审核对植物原料药生产的工艺过程提出了非常高的要求。因为植物原料药的生产,其大多数原料都是难以从技术上进行规范的,它们的质量和每一生产批次之间的化学成分都可能有很大的差异。与化学合成原料药的生产相反,植物原料药的生产原料各批次之间并不一致,植物各组成部分大多数都直接来源于土地,而且允许含有最多2%的异物。它们的特性很大程度上受到种种因素的影响。因此,植物原料药的选择和质量对于药品生产具有重要的意义。

此外,植物原料药的生产过程往往是一个历史性的成长过程。而对于这样一个历史性的成长过程,通常又没有在案的记录可供使用。同样,可有效证明其卫生消毒情况的数据也不多;避免交叉污染的卫生清洁又往往没有足够的检验验证,专项技术规范和卫生消毒检验方法的证明数据也还没有具体的规定。实际上,这样的数据也很难搜集、汇总,因为植物原料药一般都是化合物,它们的“一致性”鉴别特性不是非常明确,也很难用可追溯性进行证明。在没有一致性证明的情况下,可通过TOC含量进行间接确定,但是,这种方法获得的综合参数反映的并不是期望的植物原料药本身的检测结果,还需要进一步的验证。

天然植物药品生产的另一个特点是:稀释后的活性成分浓度往往低于所使用的检测分析方法能够检测到的最低极限值。同样,植物原料药准备工作中的杂质清理工作也非常不足,即由当前生产流程制造出来的原初酊液也含有一定的杂质。为了能够在这一生产过程中制定出合适的验收标准,需要有丰富的药品生产过程工艺技术方面的经验,和卫生消毒质量审核方面的知识。

RV卫生消毒质量审核的基本前提已经非常成熟,它对卫生消毒的过程、使用设备和人员培训都作出了规定。原则上,卫生消毒质量审核就是对药品生产过程的风险分析、审核计划的制定和贯彻落实、报告结果。

卫生消毒风险分析

在风险分析的过程中,将按照卫生消毒的目标对一个个卫生消毒参数进行检验,对可能出现的风险进行界定,确定解决风险的措施。在这一过程中,需要考虑所生产的药品特点和采用的生产设备。由于这一工作是分成若干个组别进行的,因此其总费用不会太高。在实施过程中,每一组别都选择了一种典型药品,例如含有难以清除的杂质、含有难以溶解的成分、或者高毒性成分含量极高的产品等。

若生产药品的设备也用于其他药物的生产,则决不允许在各个生产批次之间出现交叉污染。因此,在风险分析过程中必须注意所用器具交叉污染的可能性,并对可能性进行评估。

可能的交叉污染源有:原料、辅料和润滑材料;中间产品和分解产物;含有酵母、发酵物质的材料;微生物和卫生消毒剂。

对于每一种可能进行的消毒都要有严格的验收标准。这些验收标准可以是简单的方法,例如“目视检测整洁”,也可以是严格规定的、要求达到的极限值数据。这些数据既可以是根据经验确定的数据,也可以是根据理论计算得到的数据。而后一种计算出来的数据可以用“1/1000的定量标准”或者用“10ppm方法”进行检测。但使用的应是能够提供最低极限值的方法。在对卫生消毒剂的监控中,可以采用所谓的MACO值方法。


图2 卫生消毒质量的审核是保证药品生产质量的重要措施。

结果检查

在风险分析中制定的措施大多数情况下可用于对卫生消毒情况的核查。在进行残留量的检测时,可采用直接取样检验(表面擦拭测试)和间接检验的方法(冲洗测试)。

交叉污染传统的检测参数为TOC值、pH酸碱度、导电性、细菌数和内毒素数值。对于特殊的产品经常还要利用HPLC或者DC方法进行检验。

在检验、证明植物性残留物时,应优先采用常规的检测方法,得出总的分析检测数据。被测物质中的碳含量可以通过TOC检验方法检测出来,而且这也是RV卫生消毒检验审核中的一种标准检测方法。这样的检测,还可以直接检测到未知植物衍生物的存在,从而对卫生消毒的质量得出有说服力的结论。根据使用的检测仪器和采集的样本,可以对很低的TOC浓度和约1/5ppm的擦拭检验样本、10/50ppb的冲洗检验样本进行检验,得出极限值审核验证数据和特定极限值数据。而且,还有可能对规定物质进行量的识别。为了能够做到这些,应首先利用已知含量的溶液对被测样本进行标定,确定其重复出现概率的大小。这里,重复出现概率是衡量检测方法好坏的一个尺度。令人满意的重复出现概率在70%~120%之间。

做好检验记录

为了做好检验记录,首先要制定出审核计划。在这一消毒检验审核计划中,除了要规定好检验的项目之外,还必须要有一系列的检验审核表格。在这样的审核计划得到通过之后,才开始进行消毒结果的检验审核。一般来讲,严格遵守预先规定的验收标准,就要完成前后衔接的三个卫生消毒过程。在完成消毒审核检验之后,所有的检验数据都要填写到一个表格之中,完成一份审核检验报告。在最后简短的总结中,给出审核验收的结论。植物原料药是如何加工的?

一般情况下,植物原料药的生产是从药物活性成分的分类开始的。就传统意义上的分类来讲,就是把植物中药物活性成分含量较高的部分与其他部分分离开来,机械性地粉碎,单独地磨碎。

对于那些需要粉碎的植物原料药,还需要加入一些溶剂,进行一段时间的溶解。以使植物中的药物活性成分能够溶解到液体中。

若某个生产环节需要加热,通常称之为蒸煮提取。

若前后多次地进行萃取,主要是为了提纯。

然后是药物活性成分的浓缩。此时通常都要有相应的、特殊的卫生消毒措施。浓缩后的液态植物药品通常被称之为提取液、酊剂和点滴液。

在对这些液体植物药品进一步的加工中,可生产成半固体(膏剂、凝胶剂和润肤霜)或者固体(片剂、丸剂或者胶囊)的药品。含有活性成分的植物根、茎、叶等也可以直接干燥,制成茶饮料饮用。

 

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