全自动化API项目系统构建及实施

作者:田志旭 梁志国 文章来源:奥星制药设备(石家庄)有限公司 发布时间:2015-04-08

在无菌原料药生产中,更多关注的是对污染的控制和防范,以确保药品的无菌性——而它是靠过程控制来形成最终的无菌保障,而不是依靠最终检验。采用什么样的控制方式就显得尤为重要,既能保证药品的无菌性,同时又能实现生产过程的全自动化。

无菌原料药工艺流程

工艺流程大体可以分为4部分:溶解/成盐,结晶,三合一(洗涤、过滤、干燥),无菌药品分装,工艺流程图见图1

溶解工艺:将溶剂放入反应罐中,开启搅拌投入原料,同时启动温度控制,待原料全部溶解后,加入活性炭,进行脱色。将配制好的溶液经过脱碳过滤器、除菌过滤器、终端过滤器,最终转料到结晶罐。

图1 无菌原料药工艺流程图

结晶工艺:往结晶罐加入异丙醇、晶种开始养晶,待晶体大量析出后,加入异丙醇进行结晶,控制好异丙醇的滴加流速和总量,滴加完成后继续养晶,养晶完成,开始将料液放入三合一。

三合一:母液压滤完成,加入异丙醇进行泡洗,之后进行压滤至无溶媒流出,开启真空并通热水干燥,干燥完成,开启三合一放料阀出料。

药品分装:将物料整粒后放入单锥混合机进行混合,混合完成;开启放料阀将物料放至自动分装系统进行分装、扎盖,完成后进行包装得成品。

图2 系统网络结构图

系统构建

控制系统采用西门子S7-400系统,网络结构图见图2,主要由以下几部分构成:

5台工控机:

ES01:工程师站,程序组态,下装。

OS01-OS04:操作员站,历史数据记录、报警记录、电子签名、审计追踪。

4台防爆触摸屏:

Proface-GP4000系列防爆触摸屏,分布在各个房间,方便操作员操作。

1个S7-416控制器+9个远程IO站(ET200M)

以太网协议:

控制器和工控机及触摸屏的通讯协议采用以太网协议。

Profibus-DP协议:

控制器和ET200M从站、CIP清洗站的通讯协议采用Profibus-DP协议。

图3 三合一温度控制

现场仪表

仪表采用防爆系列(温度、压力、液位),pH、浊度仪、气动隔膜阀、气动球阀、气动隔膜调节阀、质量流量计。总共处理1100个I/O信号。

项目实施(程序功能)

该无菌原料药项目虽然管路错综复杂,CIP/SIP清洗灭菌目标多,控制策略复杂,但经过对工艺的梳理后,控制方案更加清晰,详见下列描述:

CIP清洗。在进行无菌药品生产之前,首先对工艺管路进行清洗。操作员选择清洗配方、清洗目标后,通过DP协议发送给CIP站,CIP站启动,同时DCS系统打开清洗目标的阀门。DCS系统同时监测CIP站的运行状态,包括报警、停机指令,DCS系统会做出相应的判断。

SIP灭菌。在完成工艺管路清洗后,要对该目标进行灭菌。灭菌过程中,保证最低点疏水温度≥121℃且持续30min。灭菌使用的是3bar的纯蒸汽,根据温度和压力,在程序中需要加入安全方面的控制。

全自动加料。全自动加料的实现需要硬件支持,进料管路配置一台质量流量计,控制系统配置一块高速计数器模块(FM350-2)。质量流量计发出高速脉冲信号,一个脉冲100g,脉冲宽度5ms,控制器通过FM350-2采集这些信号进行累计。每种产品需要添加3~4种溶媒,可以实现物料的顺序添加,不仅精度可以保证,而且减少误操作。

罐温控制。需要升温时,夹套内通入热乙二醇;需要降温时,夹套内通入冷乙二醇。当升温和降温需要切换时,必须对夹套内的介质进行吹扫。

三合一温度控制。三合一设备有自己的控制系统,DCS系统要做的是控制好热水罐的温度,温度过高,粉体料会发黄,温度低,三合一时间会长,效率低。温度控制过程中,应用多个设定点的控制曲线,满足三合一在各个阶段对热水的需求。(见图3)

图4 程序按照预先设计好的流程依次运行各个阶段的程序

全自动化配方控制

配方的控制策略分为工艺流程搭建、生产单元功能实现两部分。

根据工艺流程确定配方,该条生产线有5个生产品种。在实际操作中,操作员选择配方,输入批号,确定工艺流程后,程序会按照预先设计好的流程依次运行各个阶段的程序(见图4)。下图中的每个阶段就是一个生产单元。

每个生产单元都有自己的功能实现,包括CIP/SIP、夹套温度控制、进料、转料控制等功能。生产单元的目的就是将这些基本的功能组合起来,形成一个操作流程。图5是溶解阶段的工艺流程,先进行罐的CIP/SIP,保证其无菌性,再进行加料的自动控制,同时使能罐温和搅拌控制,待全部溶解后进行pH控制,脱色完成后转料到结晶罐。结晶阶段的功能由另一个生产单元来实现。

图5 溶解阶段的工艺流程

工艺验证

通过工艺分析,可以确定溶解、无菌过滤、结晶、三合一处理、干燥、分装等工序为工艺验证范围,需要在模拟测试中评价相关工序的无菌保证能力。首先对工艺管路和反应罐进行CIP、SIP验证,然后以培养基为模拟物料,进行3批次模拟灌装验证,最后进行实际生产的工艺验证。实践证明,该套自控系统完全能保证系统的无菌能力。

小结

无菌原料药项目应用全自动化的设计后,车间的生产效率显著提高,产品质量得到了保障。该系统具有电子签名,审计追踪记录,符合GMP、FDA的认证要求,同时为质量管理提供了有效方便的工具。

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