新版GMP解读——第六章:物料与产品(下)

作者:时立新 本文作者供职于江苏苏中药业集团股份有限公司 文章来源:《制药业》 发布时间:2015-10-23

中间产品和待包装产品

根据不同的生产阶段,产品一般分为:中间产品、待包装产品、成品。中间产品指完成部分加工步骤的产品,尚需进一步加工方可成为待包装产品。待包装产品指尚未进行包装但已完成所有其他加工工序的产品。

新版GMP对中间产品和待包装产品贮存条件作出了规定,主要强调其贮存条件不得对产品产生不良影响,与产品的工艺要求保持一致,以确保企业对其进行保护和控制(见第一百一十八条)。

新版GMP不再强制要求将固体、液体物料分开储存,但企业在实际工作中,一定要防止液体泄漏对固体物料产生污染。

虽然在新版GMP中没有明确要求对中间体/中间产品制定贮存期限,但至少我们要明确该中间体/中间产品在何种条件下储存多长时间内可以使用。我们可以采用做稳定性实验的方式来确定储存的时间或尽量的积累历史数据,以此证明、确定中间体/中间产品的贮存期限;也可以通过使用前再测试的方式来确保其能够用于生产。

为防止多品种、多规格产品同时存放发生差错,通常要对中间产品和待包装产品设置合理的标识,新版GMP对其标示的内容进行了具体规定,以增加目视管理的有效性(见第一百一十九条)。

包装材料

鉴于药品包装材料的特殊性,新版GMP明确了直接接触药品的包装材料和印刷包装材料的管理和控制原则与原辅料相同,即贮存、接收、发放以及质量控制等与对原辅料的要求相一致。旨在强化制药企业对包装材料控制的意识(见第一百二十条)。

企业可根据自己的产品特性、包装材料的特性、工艺的使用要求、供应商的评估结果等多种因素,确定内包装材料的检验项目,建立自己的验收质量标准,在标准上规定哪些项目是企业每批必需自行检验的,哪些项目是参考供应商的检验结果(索要供应商检验报告来证明合格),根据自已检验情况和供应商的检验结果来综合判断是否放行使用。如有可能,对于非自检项目宜定期(每年一次或半年一次)送有关专业机构检测。

与原辅料要求一样,包装材料如没有标示有效期限,企业须根据物料的特性、贮存条件、物料关键质量属性的影响因素或稳定性试验数据确定贮存期,并根据物料的稳定性情况、物料关键质量属性等因素制订复验期,确保内包材的质量稳定。外包材对药品的质量影响较小,效期管理以不影响使用为原则,其复验期可由企业依据工艺、生产设备条件自行确定。

新版GMP第一百二十一条阐明了包装材料发放时的控制目的(避免混淆和差错)和基本要求(专人发放)。根据印刷包装材料印制前的审批控制流程,在第一百二十二条中进一步明确要求建立印刷包装材料印刷前的设计、审批管理程序,以保证印刷包装材料印制的合法性(内容,式样等与药品监管管理部门核准的一致)和可控性(防止印刷包装材料的流失,确保印刷包装材料的质量)。同时建立相关的档案来保存印刷包装材料的原版实样,以便于质量追溯。

新版GMP还对印刷包材版本变更提出了明确要求,以规范印刷厂商的模版管理,便于版本变更时采取措施确保产品所用印刷包装材料的内容正确无误,并且要将收回作废的旧版印刷模版予以销毁,防止印刷出现差错(见第一百二十三条)。

对于印刷包装材料贮存的管理,新版GMP将旧版“设置专柜或专库”的要求修订为“设置专门区域妥善存放,未经批准人员不得进入”,更便于企业在实际工作中根据贮存区域的大小、包装材料种类与数量的多少,因地制宜的选择贮存方法。同时,为了预防印刷包装材料在储存、转运、发放过程中因散落等原因造成混淆,提出了对于切割式标签和散装印刷包装材料(指的是从最小包装拆开的印刷包装材料)采取“密闭方式”进行转运的要求(见第一百二十四条)。

与第一百二十一条有关包材发放的规定不同,新版GMP第一百二十五条针对由专人保管的印刷包装材料发放方式进行了着重描述。由旧版规定“凭批包装指令发放,按实际需要量领取”的方式,修订为“按照操作规程和需求量发放”。即在发放过程中并不是要求企业计数到每一张(尤其是标签),只要按实际需要整包发放和管理即可。因为一旦印刷包装材料发送到生产现场完成接收,管理责任就转移到了生产车间。车间会负责产品和物料的数量平衡。避免了企业因为对包装材料的领用发放方法的误解,导致按照实际包装数量计数发放。使生产工作效率降低,导致记录不真实的问题出现。

为防止差错的发生,新版GMP提出了对每批/次发放的直接接触包材/印刷包材设置合理标识的要求(见第一百二十六条)。要标明与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料的名称、批号、数量以及用于对应的产品的名称和批号。如果一批包材用于多批待包装产品时,对于整卷发出的材料要标明首次使用产品的名称和批号,剩余部分可按文件规定退库或在车间暂存,但每次使用情况均要用物料卡进行记录。PVC可以直接用于下批生产,在阶段性生产结束后剩余包装材料不宜存放在生产现场,需要进行退库处理。

新版GMP第一百二十七条是关于印刷包装材料建立销毁记录的规定,进一步明确了需要销毁的包装材料的类别(过期或废弃的印刷包材)。

成品

新版GMP抓住了药品生产质量管理的精髓:只要重视前期和过程的控制,产品质量合格自然会“水到渠成”。

因此,对于成品只作出了成品放行前要按“待验贮存”(见第一百二十八条),成品贮存条件“应当符合药品注册批准的要求”这两项规定(见第一百二十九条)。

特殊管理的物料和产品

新版GMP对特殊物料和产品的验收、贮存、管理明确提出要求,即按“国家有关规定”执行(见第一百三十条)。

“特殊管理的物料和产品”是指麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品(包括包材)、放射性药品、药品类易制毒化学品、易燃易爆和其他危险品。

“国家有关规定”是指由国务院发布的《麻醉药品与精神药品管理条例》、《医疗用毒性药品管理办法》、《放射性药品管理办法》、《药品易制毒类化学品管理办法》,以及卫生部第27号令发布的《药品类易制毒化学品管理办法》和国务院发布的《危险化学品安全管理条例》和《反兴奋剂条例》等规定。

其他

新版GMP在本节集中对不合格品(包括不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品)、产品回收及返工处理、退货等方面的管理提出了原则性要求。

新版GMP将不合格控制对象由旧版规定的仅限于物料,扩展到不合格的中间产品、待包装产品及成品;为防止差错,要求每个不合格包装容器上均应有清晰醒目的标志。对于不合格品的贮存方法由原先规定要专区存放,修订为存放在隔离区内,更便于企业有效控制不合格品(见第一百三十一条)。同时,明确了不合格品的处理审评(批准)必须由质量管理负责人负责(见第一百三十二条)。

新版GMP第一百三十三条是关于产品(中间产品、待包装产品、成品)回收处理的规定,回收的范围系针对合格的原料药、制剂的中间产品、待包装产品和成品的处理。

该条款明确了回收的程序:对与回收相关的质量风险进行充分评估;根据评估结论提出是否回收,由质量负责人批准后实施;回收应按预定的操作规程(必须与现行的操作规程保持一致)进行,并有相应记录。对回收产品的生产日期确定方法进行了规定(回收处理后的产品有效期应以回收处理中最早批次回收产品的生产日期算起),防止变相延长有效期。

在具体实施中,对于固体制剂生产中合格的尾料可以按回收处理。尾料的回收应经验证或确认,以证实尾料为合格物料,通过计算得出消耗完毕的时间或可生产的数量。并且尾料的处理能满足下一工序的需要。如压片工序最后留在料斗内的尾料,如果是连续生产方式的中间批次,可在加入下一批物料后,通过计算的时间或生产的数量结束该批的生产进入下一批次。对于连续生产的最后一批可按按回收处理或销毁。

对于液体制剂在生产的最后阶段由于灌装量不稳定等因素极易导致产品装量不合格的那部分“尾液”通常直接报废。如(因价值大等原因)确实需要回收则必须进行充分的风险评估和验证。需验证放置后尾液中是否产生新的杂质、验证“尾液”的保存条件和贮存期限等,并提供连续监控数据中的温度记录及“尾液”微生物负荷的对比数据。针对“尾液”制定的内控标准限度值应与后续生产环节的工艺要求相适应(无菌制剂至少包括细菌内毒素和无菌检查)。“尾液”投料前,应分别按内控标准进行检验,应符合规定。加入“尾液”生产出来的最终产品,必须进行额外相关项目的检验和稳定性考察。

在生产过程中经常会有个别产品(如药片、胶囊等)掉在机器内部,由于有可能受到机械污染,通常直接报废。对于进入冻干工艺后的成品,不得重新溶解、灌装及冻干。对于经灭菌的不合格品(如注射液“灯检时”发现有可见异物)一般不得返回配制工序重新生产。如确需返工,应按注册管理办法及指导意见,对产品稳定性、有关物质等开展研究验证,证实不影响产品质量。

对包装过程中出现的异常,如片剂、胶囊等包装漏装一粒或几粒、包装外观不合格、批号或有效期打印错误等不影响产品质量的问题,应按偏差处理程序处理,可通过“重新包装”予以解决,绝不可将这样的产品放入下一批产品中进行包装(如此操作属于“混批”),“重新包装”需要进行风险评估甚至验证来证实其影响。

新版GMP第一百三十四条是关于重新加工/返工的规定。指出了重新加工的范围:制剂产品不得进行重新加工,原料药可以重新加工。以及返工的范围:不合格的原料药可以返工。不合格的制剂中间产品,待包装产品和成品一般不得进行返工;只有不影响产品质量,符合相应质量标准,且根据预定,批准的操作规程以及对相关风险充分评估后,才允许返工处理。

明确了返工的程序:首先对相关风险充分评估且返工不得影响产品质量,符合相应质量标准,必须按照经过批准的操作规程进行并建立返工处理的记录。以及明确了原料药重新加工的程序:首先对相关风险充分评估且重新加工不得影响产品质量,符合相应质量标准;有经过验证(常采用同步验证)且批准的操作规程;应对每批重新加工批次与正常工艺所生产批次进行杂质概况的比较(见CHI-Q7:14.30、14.31、14.32条款)。

在实施回收、重新加工与返工操作时,一定要理解这三个概念的区别:“回收”即产品符合质量标准,相同工艺再制; “重新加工”即产品不符合质量标准,不同工艺再制;“返工”即产品不符合质量标准,相同工艺再制。

新版GMP特别强调要按已批准的注册工艺进行药品生产。制剂之所以不允许进行重新加工是因为重新加工是采用的新方法,即工艺变了。但回收及返工操作工艺本身并没有变化,是允许的,但需要评估及控制。

新版GMP第一百三十五条对返工、重新加工或回收生产的成品提出了加强质量监控的要求。由于其毕竟是非正常生产的成品,放行出厂需谨慎。质管部应考虑增加额外的质量检验项目。必要时还需要进行稳定性考察,以最大程度避免产品质量风险的发生。

对于药品生产企业而言,回收是经常发生的,完全避免返工和重新加工几乎是不可能的。

产品进行返工和重新加工带来的质量风险是不同的。返工工艺通过了事前的工艺验证,重新加工则属于采用不同工艺再制。因此,重新加工的产品质量风险大于返工的风险,返工受控制的程度要大于重新加工受控制的程度。另外,即使返工产品按照的是原工艺路线,也和正常产品一次性通过工艺路线存在差别,质量风险也是不一样的。

企业在对待回收、返工与重新加工的问题上,应该充分关注具体产品的质量特性,具体产品经历的加工过程的特点,必要的时候按照质量风险对企业内部进行的返工和重新加工进行分级,每级适用于不同的风险控制措施。返工和重新加工,尤其是重新加工应当由生产管理部门和质量管理部门对其方案进行评估,有必要时还要进行详尽的验证,在此基础上分别建立返工和重新加工规程。

在实施的过程中,应当有针对性地采取控制措施,对于经历了返工和重新加工的产品应该有针对性的增加检验项目,格外关注杂质和稳定性的情况。此外,必要的时候对问题批次前后批次的质量状况也应该予以调查和关注。

新版GMP要求企业建立退货操作规程及记录,并明确了记录内容,特别强调了同一产品同一批号不同渠道的退货须分别记录、存放和处理(见第一百三十六条)。

另外,还对退货管理作出了明确的规定(见第一百三十七条)。

根据企业在处理退货产品时遇到的不同情况,提出对可以重新包装成品要求,对于可以重新包装的产品需在重新包装前按照规定的程序进行管理。

同时强调了对于退货产品如果进行回收处理需要进行特殊管理:建立检查,检验,调查和评价退货质量的操作规程,明确职责,程序和内容。

退货产品质量控制内容为:检查、检验、调查和评价。其中“检查,检验,调查”是收集退货质量证据的过程。

对于非质量原因退货进行回收处理需要评价考虑的因素至少包括:药品的性质,所需的贮存条件,药品的现状,历史以及发运与退货之间的间隔时间等因素。

退货产品的三种处理方式:⑴只有经检查,检验和调查后,且经质量管理部门根据操作规程评价,有证据证明退货质量未受影响,方可考虑将退货重新包装,重新发运销售。⑵不符合贮存和运输要求的退货,应在质量管理部门监督下予以销毁,对退货质量存在怀疑时,不得重新发运。⑶对退货进行回收处理的,回收后的产品应符合预定的质量标准和第一百三十三条的要求。(待续)

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