正交试验法优选麦白霉素薄膜衣片工艺

作者:宋国清 王娜 尚海宾 肖志强 韩纪伟 文章来源:南京圣和药业有限公司 河南创新药业有限公司 发布时间:2016-10-21

本文对麦白霉素薄膜衣片的制粒工艺与包衣工艺进行的研究加以论述。通过实验得出结论:优选的麦白霉素薄膜衣片制粒工艺和包衣工艺合理、重现性好,稳定性强,可用于实际生产。

实验选用CHW型槽型混合机、YK型摇摆式颗粒机、CT-C-Ⅱ型热风循环烘箱、KZL-180快速整粒机、SYH三维运动混合机、ZP37A旋转式压片机、BG型高效包衣机、电热恒温干燥箱。

原料选用麦白霉素,辅料选用低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、淀粉、糖粉、硬脂酸镁等原辅料和醇溶包衣粉由公司供应部购进,经公司实验室检测,符合中国药典规定。

制粒工艺考察

因素水平的确定

以片面外观、含量测定为考察指标,选择低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠3个因素,每个因素选3个水平,确定各种辅料的比例在片剂中的最佳用量。在固定片重和主药成分含量的情况下,通过调节糖粉的用量来调节片重,使之达到规定要求,保证样品的片面外观整洁光亮,崩解速度快。采用L9(34)正交表进行制粒工艺的优化筛选,因素与水平见表1。

实验方法与结果

采用L9(34)正交表安排试验,以溶出度、含量测定为考察指标,综合评分方差分析见表3。

由上述方差分析结果可知,对溶出度和含量测定影响最大的因素为低取代羟丙基纤维素,制粒工艺的因素主次顺序为A>B>C,制粒最佳工艺为A3B1C2,即低取代羟丙基纤维素6%、羧甲基淀粉钠5%、十二烷基硫酸钠0.5%。

制粒最佳工艺条件验证

1万片为例设计片重:0.2g。将麦白霉素120g/10亿单位(麦白霉素原料每1mg效价850单位)、淀粉1100g、糖粉550g、低取代羟丙基纤维素内加120g、羧甲基淀粉钠80g、十二烷基硫酸钠8g用50%乙醇溶解加入,先用CHW型槽型混合机混合时间10~15min,混合机转速24r/min后,然后加入10%淀粉浆,湿混5~10min,制成软材(润湿剂用量为干粉的10%~15%),YK型摇摆式颗粒机14目筛网制粒。干燥采用CT-C-Ⅱ型热风循环烘箱干燥温度50~60℃,时间为3~4h。整粒:KZL-180快速整粒机14目整粒。混合:取羧甲基淀粉钠外加20g与硬脂酸镁20g混合过80目筛,加入采用SYH三维运动混合机,混合转速8r/min 混合时间10min。

颗粒合格标准为颗粒性状呈白色颗粒,颗粒水分不超过5%。以设计每片含量:0.1g(10万单位)含量测定:含麦白霉素应为标示量的90%~110%。检测结果对比:取5组进行检测,以确认其重现性。

结论:低取代羟丙基纤维素采用内加法,羧甲基淀粉钠采用外加法。颗粒经过检测对比得出:主要成分含量、性状等检测项均符合质量标准要求。

压片工艺条件确定

异性冲模具,转速15~25r/min,片重差异0.2g±7.5%,片重范围0.185~0.215g。素片合格标准为片面边缘完整,色泽光洁均匀;溶出度为100r/30min,限度应为80%,含麦白霉素应为标示量的90%~110%。取5组进行检测,以确认其重现性。

结论:通过检测对比得出:素片的成分含量稳定、外观、崩解时间、 溶出度等检测项均符合质量标准要求。

包衣工艺考察

包衣液的配制浓度太高容易堵塞喷枪,浓度太低则水分多,干操慢,包衣时间长。包衣液的流量过大,使片芯来不及干燥导致粘锅粘片,流量太小,延长包衣时间,对片芯磨损大。所以选择包衣液浓度、喷浆流量、片床温度3个因素,采用L9(34)正交表进行包衣工艺的优化筛选。

实验方法与结果

采用L9(34)正交表安排试验,以崩解时限、包衣外观合格率、包衣片增重为考察指标。 薄膜包衣片评分标准,崩解时限:≤15min为10分、≤20min为8分、≤25min为6分、≤30min为4分、≤35min为2分、>35min为0分。

包衣外观合格率:≥98%为10分、≥95%为8分、≥90%为6分、≥85%为4分、≥80%为2分、<80%为0分。

包衣片增重:3.0%-3.5%为10分、2.5%-3.0%为8分、2.0%-2.5%为6分、1.5%-2.0%为4分、1.0%-1.5%为2分、<1.0%/>3.5%为0分。

由方差分析结果可知,包衣液浓度对薄膜包衣影响最大,片床温度对薄膜包衣影响不大。各因素作用的主次为包衣液浓度>喷浆流量>片床温度,优化包衣工艺为A2B2C1,即包衣液浓度10%,流量130g/min,片床温度为50℃,采用上述条件进行控制,薄膜包衣片合格率为98%以上,包衣时间约需2h,包衣片增重在预定3%~3.5%范围之内,崩解时限均符合质量标准要求。

薄膜包衣最佳工艺条件验证

将素片8kg装入BG-实验型高效包衣机,包衣液浓度10%(70%乙醇:溶性浅黄色包衣粉)用前12h配制,设定进气温度为80~90℃;出风温度为60~75℃;开热风和排风装置。调节高效包衣机转速为6r/min对素片预热。待片床温度上升到50℃时,打开喷雾压缩空气(压力0.4~0.5MPa),调节高效包衣机转速为8r/min;控制包衣喷浆压力为0.35~0.4MPa,开启蠕动泵调节喷浆流量为130g/min;片床温度控制为50℃。

薄膜包衣片合格标准为浅黄色薄膜衣片,除去薄膜衣显白色;片面完整光洁,边缘整齐色泽均匀;溶出度为100?r/30min,限度应为80%;含麦白霉素应为标示量的90%~110%。

取5组进行检测,以确认其重现性。通过检测对比得出:薄膜包衣片的包衣片重、性状、外观、溶出度、含量测定等检测项均符合质量标准要求。

稳定性考察

稳定性考察包衣片包装后取50板,每板12片,采用电热恒温干燥箱,进行加速实验,在(温度45℃湿度75%)条件下,进行有效期24个月稳定性考察。

通过稳定性考察加速试验检测对比得出:薄膜包衣片的形状、鉴别、含量测定、微生物限度等检测项均符合质量标准要求;新制粒工艺可用于麦白霉素薄膜片的实际生产。

小结

正交试验结果表明麦白霉素薄膜衣片最佳制粒工艺,为低取代羟丙基纤维素6%、羧甲基淀粉钠5%、十二烷基硫酸钠0.5%。对该制粒工艺压制的素片进行外观检测项,片面边缘完整,色泽光洁均匀,含量测定、溶出度限度符合标准要求;最佳包衣工艺为,包衣液浓度10%,流量130g/min,片床温度为50℃,薄膜包衣片合格率在98%以上,包衣时间约需2h,包衣片增重在预定3%~3.5%范围之内,崩解时限均符合质量标准要求。说明该工艺可用于麦白霉素薄膜片的实际生产。

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