真空冷冻干燥技术不仅涉及物理、化学、生物学等方面知识 ，还涉及制冷、真空、电工、仪表等方面的内容，是一门复杂的综合性科学技术。影响冷冻干燥过程的因素很多，而且各因素问存在相互作用。在冻干工艺研究过程中，不仅要考察以上所提及的冷冻干燥过程 各种参数及其相互作用，还要用化学、分子学的观点去观察问题，全面考虑影响冻干过程 的各种因素。本文探讨了药品冻干过程中常见问题产生的原因及解决方法，供参考。

冻干制品常见问题分析

良好的冻干产品应有良好的物理形态，如外形饱满、表面平整、不萎缩、色泽均匀、多孔性好、水分含量合格、加水后能迅速复溶、能长期存放。在冻干产品的生产过程中，经常会出现一些异常情况，如喷瓶、掉底、破瓶、产品干燥不彻底、含水量过高、含量不均匀或含量偏低、复溶后容液混浊等问题。现对这些常见问题的产生原因及解决方法进行初步分析探讨。

升华阶段升温过快，或升华阶段尚未结束，提前进入解析阶段，温度过高导致局部熔化，由液体蒸发为气体，造成体积缩小，或者干燥产品溶入液体之中， 造成体积缩小，严重的熔化会造成鼓泡现象。解决方法是降低升华阶段的温度、延长升华阶段的时间和提高冻干箱的真空度，控制产品温度低于共晶点或崩解点温度5℃以上。

产品出箱后不久出现萎缩、空洞、碎块产品干燥不彻底，还有残存冰晶，可通过延长升华干燥时间或提高升华温度来解决。样品出箱后溶化，过多的自由水存在而引起产品块的度以下 5℃左右 ，可以避免复溶的发生。产品出箱时就是很大的骨架结构，甚至是绒毛状物质，出箱后绒毛物质消失，配料浓度低，制品疏松易引湿，同时由于比表面积过大，使制品容易萎缩，干燥的成品机械强度 过低，一经振动即分散成粉末而粘附于瓶壁，可增加填充剂用量。

制品冻干后无固定形状，甚至已干燥的产品被升华气流带到容器的外边，这是由于产品中的固体物质浓度太低，不足以形成骨架。解决方法是增加固形物浓度。预冻时温度偏高，或时间太短，预冻不彻底，可通过降低预冻温度 、延长预冻时间来解决;或者是升华干燥时升温速度过快导致部分溶化而发生喷瓶。

产品在垂直方向上结构或颜色不均一(分层)，一种情况是冻干块状物下部分细腻上部分毛躁、有结晶花纹，这是由于冷冻速率缓慢引起 的，慢速预冻过程 中底部先形成冰晶，溶质向上浓缩，可以加快预冻速度或采用反复冻结法来 解决 。另一种情况是溶液中某种物质浓度过高 ，溶液长时间放置后，由于温度或 pH值的变化导致该物质析出沉淀，可通过降低浓度、调整处方以稳定溶液 pH值或减少溶液放置时间来解决。

一般固体物质浓度在2%~30%之间为宜，最佳浓度在10%~15%。药液浓度过高，在冻结时形成的晶体结构过密，以致孔隙变小透气差，于干燥进行时， 升华的水汽穿透已干燥的外层阻力大 ，因而升华水蒸气停留于干燥层时间过长，药物逐渐潮解，使制品外观不饱满。

制品表面有硬壳，预冻时产品表面形成不透气的玻璃样结构，但未做回热处理，升华开始后产品升温，部分产品发生熔化收缩，产品的收缩使表层分裂，因此下层的升华能正 常进行，解决方法是预冻时做回热处理 。

制品表面裂开，多数情况下，这是由于固体物质浓度过低 ，产品块的结构脆弱造成的，可以减慢第二阶段干燥的速度来限制物质的损失 ，但是增加整体赋形 剂的浓度来加强产品块的结构将是更好的选择。

制品表面中间有小突起，有些产品在冻结时会有一个从粥状到固化的过程，固化时体积膨胀对粥状冰由四周向 中间挤压 ，在制品表面形成一个尖状突起 。这与处方和 预冻 时降温过快有关，有些冻干保护剂容易形成这种小突起，如 在用乳糖作冻干保护剂 的时候 ，预冻时降温过快就容易 出现 这种情况 ，而甘露醇相对要好很多 。一般可 以通过更换冻干保护剂或改变预冻方式来解决。

西林瓶在冻干中有时会发生瓶破裂及掉底现象，一般有三个原因：1.西林瓶质量：应选择质量信誉好的厂家产品，一般来说，高硼硅的西林瓶不容易破;2.溶液装量过多：一般来说，装量多的容易破瓶(主要是掉底 ); 3.预冻速度过快：质量差 的西林瓶可能会由于预冻速度过快而导致破瓶，冻干预冻阶段要缓慢降温或在共晶点附近有一个保温时间，减小搁板和产品的温差，这样可以减少破瓶及掉底问题。

产品复水性差、澄清度或有关物质不合格，造成这类问题的原因分内因和外因。内因是处方或冻干过程控制不当，如物质浓度过高，或升华阶段升温过快，温度过高，产品发生局部熔化浓缩 ，冻干结束后形 成小硬块，导致溶解性差、澄清度差。 解决方法是降低溶液浓度或适当降低升华阶段温度。外因一般考虑是硅油、真空泵油蒸汽反向扩散而造成复 溶后澄清度或有关物质不合格。

制品外观较好，但水分偏高药液层过厚，大于15 mm;出箱时环境温度 、湿度过高;解析干燥温度低或时问不够，或者解析干燥时没有采用真空调节 ，或用 了真空调节 ，但产品到达最高许可温度后未恢复高真空。解决方法是降低药液厚度 、控制出箱时环境温湿度、提高解析干燥温度或延长解析干燥的时问，使用真空调节并在产品到达最高许可温度后恢复高真空。

在有些产品中，会发生冻干后pH偏移现象。一般来说 ，处方中存在可挥发性酸和不挥发碱(如醋酸钠)，pH会升高。可挥发性碱和不挥发性酸(如硫酸铵)，pH会降低。解决方法：1.冻干前采用纯化手段(如潮率、层析、加热)去除此类盐 ;2.增加产品的缓冲体系。

生物活性物质失活，可能是由于冻结时间过长，水结冰时产的溶质效应和机械效应，保护剂选择不当，温度控制不当。可以采取速冻的方式以减少溶质效应和机械效应，加入适当的保护剂，控制解析干燥时的温度。

(本文作者：蔡继兰 ，叶东 ，汪宗华)

(本文来源：药学研究)