抗体药物与一次性生产工艺

文章来源:PHT《制药业》 发布时间:2017-10-23
过去的三十年是抗体药物从无到有、飞速发展的三十年,抗体药物有着广阔的市场空间——而一次性工艺(Single-use Technology,简称SUT)在药企中的应用历史比抗体药物本身更久,抗体药物的快速发展亦反过来推动了一次性工艺的日益普及。

过去的三十年是抗体药物从无到有、飞速发展的三十年,抗体药物有着广阔的市场空间——而一次性工艺(Single-use Technology,简称SUT)在药企中的应用历史比抗体药物本身更久,抗体药物的快速发展亦反过来推动了一次性工艺的日益普及。

(本文由上海亮黑科技有限公司提供)

抗体药物市场空间巨大

2017年全球抗体药物市场规模将首破千亿美元

2017年上半年,抗体药物市场规模接近500亿美元,全年销售额预计将首次突破千亿美元。如果算上融合蛋白药物,则市场规模将达到1200亿美元。

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肿瘤免疫的快速发展更是将抗体药物推上了新的历史高度,PD-1/PD-L1抗体药物上市仅三年时间,2016年市场容量即达到60亿美元,2017年有望达到百亿美元级别。

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国内抗体药物研发火热

国内抗体药物严格格局整体上呈现生物类似药为主、同时不乏跟踪创新性抗体药物的特点。如阿达木单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗均有十几家甚至数十家企业在仿制。前沿热门靶点如PD-1/PD-L1多达数十家企业跟踪做新药,PCSK9、IL-17A等也不乏企业布局。

国内抗体药物研发格局决定了重复性较高,同质性强,前期重要竞争焦点是研发速度,后期则考验产业化能力、市场营销能力等。CRO企业在抗体药物研发过程中的角色越来越重要,君实生物、基石药业、誉衡药业等近年来抗体药物研发的明星企业,其从无到有迅速建立抗体药物研发管线都离不开药明生物的巨大支持。

一次性生产工艺日益普及

一次性工艺简介

一次性工艺(Single-use Technology,简称SUT)在药企中的应用历史比抗体药物本身更久,但抗体药物的快速发展反过来推动了一次性工艺的日益普及。

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国内抗体药物一次性工艺应用广泛

如今一次性工艺在国内可谓颇受欢迎,抗体新药企业、CMO对于速度更快、灵活性更高的一次性工艺更是青睐有加。药明康德安装14条2000L一次性生物反应器生产线,百济神州、金盟生物(信立泰子公司)、 康方生物分别安装GE FlexFactory灵活工厂生产线,喜康生物则直接采用的GE的模块工厂,连基建都不需要了。其他在部分环节应用一次性工艺的抗体药物企业更是不胜枚举。

表1应用一次性工艺的抗体药物企业

企业

规模

城市

百济神州

FlexFactory® 500L

苏州

金盟生物

FlexFactory® 2000L

苏州

辉瑞

KuBio® 模块工厂 4*2000L

杭州

康方生物

FlexFactory® 500L、1000L

中山

喜康生物

KuBio® 模块工厂 4*2000L

武汉

 

一次性工艺应用范围

经过三十年的发展,尤其是抗体药物应用的推动,一次性工艺已经涵盖了配液、储液、传液、细胞培养、纯化、制剂、灌装和包装的全流程。一次性工艺应用的主要限制一度主要是规模较小,而如今一次性反应器已经达到2000L的规模,足可以满足多数情况的需要。

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下表一一列举了各个工艺环节的一次性工艺设备和主要供应商。

一次性工艺产品

表2: 一次性工艺应用范围

工艺

描述

目的

供应商

挑战

混合

袋子/罐子

配液、储液、配制等

赛多利斯:50-1000L Flexel

默克密理博:100-1000L Mobius®

ATMI:6-2000L LevMixer

赛默飞:50-2000L Hyclone

通用:100-1000L XDM Quad®、20-1000L Wave

颇尔:Allegro®

HyNetics Corp:30-5000L Hynetics

Meissner:5-2000L SALTUS

上海乐纯

液体转移较慢;

固体粉末难于操作;

规模在1000L以下;

缺乏标准化设计

细胞培养

一次性生物反应器

抗体、疫苗表达时接种和细胞培养

赛多利斯:300L以下BIOSTATCultiBag、500L以下BioWave

赛默飞:Hyclone

通用:XDR-DSTB BIOSTAT、20-300L Wave

艾贝泰:25L以下AppliFlex

默克密理博:Mobius CellReady

CellexusBiosystems:CellMaker

PBS Biotech:Pneumatic

Bioreactor system

Tsunami Bio:160L以下

ATMI:NucleoTM

规模在2000L以下;

配套一次性系统的限制:管路、监测、控制器等;

搅拌混合受制于反应器的强度;

实验室到产业化放大的难度;

中空纤维生物反应器

诊断和研发等小规模生产用

BioVest:AutovaxID、AcuSyst

NBS:FiberCell

 

体积2.5-1000ml

分离

深层过滤、

切向流过滤(TFF)

澄清、细胞收获、无菌过滤、浓缩、换液等

赛多利斯:SartoClear、SartoFlow

颇尔:STAX、Alegro

默克密理博:Millistak、POD

Cuno:Zeta Plus

规模在1000L以下;

自动化程度受限;

配套一次性系统受限;

流速和压力受限;

离心

澄清

kSep Systems:1-6000L kSep

Carr Centritech:1-1000L UniFuge

 

在线微滤

澄清

通用:ReadytoProcess HF

Spectrum:KrosFlo

 

超滤

浓缩和换液

默克密理博:Pellicon、Mobius Flexready

颇尔:Omega、Allegro

SciLog:SciFlex

 

病毒过滤

去除病毒

赛多利斯:Virosart CPV

默克密理博:ViresolveVpro

Asahi:Planova 15N and 20N

颇尔:DV20

 

储液

冻存袋

液体冻存

赛多利斯:Flexel

赛默飞:CX5-14 HDPE Labtainer

SAFC:Bioeaze PE

 

反复冻融袋

液体反复冻融

赛多利斯:CelsiusPak

Lonza:Platinum UltraPak

Nalgene:PETG/polycarbonate bottles

 

纯化

膜吸附器、一次性预装柱、自动填装柱、模拟移动床色谱

去除杂质,包括HCP、DNA、内毒素等

赛多利斯:SartoBind-Q

颇尔:Mustang-Q

默克密理博:Chromasorb

BIA Separation:CIM预装柱

通用:AKTA 预装柱、AxiChorm

Life:GoPure

BioRad:Uno Monolith

Repligen:Opus

Tapon:BioSMB

规模在20L以下;

成本高;

灌装

隔膜泵、活塞泵

灌装

默克密理博:Acerta

颇尔:Alegro

Aseptic Technologies:Crystal

材料强度限制了压力和流速;

成本高

连接

无菌连接

设备之间的无菌连接

赛多利斯:Opta SFT、Biowelder

默克密理博:NovaSeptic

通用:ReadyMate DAC

颇尔:ACDs

缺乏标准化设计

中控

取样

样品分析、工艺控制

默克密理博:NovaSeptum

AllPure:TakeOne

GORE:STA-Pure

自动化程度低

检测器

监测pH、DO、电导、压力信号

Nova:Bioprofile

Finesse:TruFluor pH、DO

SciLog:SciTemp、SciCon、SciPres

缺乏标准化设计;

存在死角;

信号响应时间和范围有限;

备注:ATMI已被收购

一次性工艺与传统工艺对比

与传统工艺相比,一次性工艺不需要清洗、灭菌,因此不需要CIP在线清洗系统和SIP在线灭菌系统,对WFI注射用水系统的需求也明显下降。同时,一次性工艺废液量明显减少,但塑料制品的大量使用使得固废明显增加。

表3:传统工艺与一次性工艺的设备对比

 

工艺类别

传统工艺

一次性工艺

工艺设备

上游工艺

不锈钢生物反应器

一次性生物反应器

下游工艺

配液

一次性衬垫

储液

一次性袋子

超滤

无菌过滤

一次性超滤系统

层析柱

一次性预装柱

辅助设备

工艺

WFI注射用水系统

较小的WFI注射用水系统

CIP在线清洗

SIP在线灭菌

三废

废液灭活处理系统

较小的废液灭活处理系统

固废(塑料制品)增加

 

从时间周期来看,一次性工艺与传统工艺相比,不锈钢设备和硬连接明显减少,因而建设周期明显缩短。工艺验证方面,一次性产品很多验证工作可以由供应商来做,因而减少了这方面的验证时间。但是由于缺乏标准设计、缺乏一次性工艺验证的指导原则,以及一次性工艺带来连接等方面新的验证工作,总体上看,验证时间成本没有明显减少。

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一次性工艺由其灵活性更高、固定资产投资更少、速度更快等优势,但也面临规模限制、缺少注册/验证方面的指导原则、运行成本高等挑战。不论如何,一次性工艺在生物药物生产中的应用日益广泛,药企需要根据自身需要,确定选择何种工艺。

一次性的产品覆盖了抗体药物生产的各个环节,但不同房间内的液体转移仍在使用传统的推车+无菌袋转移的方式,带来验证、GMP管理等方面的潜在问题,针对这一问题,上海亮黑科技提供了具有独立知识产权的AdvantaPass®洁净室穿墙无菌输液一次性系统,解决上述工艺痛点。AdvantaPass专利号:US8870230

AdvantaPass®专利系统套件可以实现位于不同房间内制药设备之间的无菌流体输送(通过一个单一的不锈钢材质通道实现多路流体在通道两端的无菌传输),有助于实现不同房间、不同洁净要求的设备之间的相互隔离,并有效减少相关设备受环境的污染风险。

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AdvantaPass®系统为不同房间内的不同设备之间,提供了一套既简单又安全可靠的转移输送大量流体的方案,避免因传统物理(袋子或者其他容器)方式液体转移而产生的破损或者泄漏风险。系统中集成了很多一次性组件,这些组件无需进行清洗验证,从而节约了验证费用、验证时间和相关人力、物力。

上海亮黑科技有限公司

我们专注服务生物制药行业10余年,为生物制药行业在液体输送,仪器联接,流体存储和系统装配等提供专业、个性化的技术方案,为研发,小试,中试,放大生产等各个环节提供原装进口知名品牌卫生级制药软管、流量计与压力计、阀门等;从原料到生产,制造过程的各个环节均严格进行质量控制。所有产品均可进行批次追溯,验证文件完备,确保产品质量控制符合客户要求。

我们正式代理AdvantaPure卫生级硅胶管等全线产品,PendoTECH流量计与压力计,Artesyn一次性阀门、隔膜阀、手动和自动压力阀(夹管阀),AFLEX制药特氟龙软管,PBM卫生级阀门。

AdvantaPure / NewAge Industries Inc. 于1954年成立于美国,是一家专注服务于生物制药行业的跨国公司,其提供的AdvantaPass无菌流体输送系统、AdvantaFlex TPE 生物制药软管、注塑一体产品及无菌流体输送解决方案(温度,流量,压力, PH值, UV)等, 所有产品全部在符合ISO认证的Class 7洁净室生产、打包;生产设备都经第三方机构认证,符合最新的ISO 9001:2015规范;严格按照GMP对于洁净室规范设计厂房,生产操作严格按GMP规范完成。出厂的产品完全符合USP Class VI, FDA, ISO, NSF, European Pharmacopoeia, and 3-A等标准规范。如需额外的合规性数据,如析出物,溶出物,化学适应性,请联系我们的客户服务部门

联系人:龚经理 152-0191-8368

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