现代中药数字化 信息化技术研究

作者:李晨鸣,刘春明,熊皓舒,赵万顺,杨悦武,章顺楠,叶正良 点击数:64 发布时间:2018-11-13
随着国家大力推进落实《中国制造2025》——加快中药制造数字化、智能化的发展已经成为中药产业转型升级的突破口。现代信息化技术、装备工程技术、过程分析技术、数据挖掘技术等多学科多领域技术的发展融合,使中药制造由传统的分段式单元制造逐渐转变为全过程实时控制的先进数字化制造,为中药产业智能制造奠定了基础。

随着全球新一轮的科技革命和产业变革,美国、英国、欧盟等制造业强国都在积极制定智能制造的发展规划,向制造业顶端层次发展。2015年中国国务院颁布《中国制造2025》规划,以发展先进制造技术为核心,全面提升中国制造业发展质量和水平。规划中明确将“生物医药及高性能医疗器械”作为实现制造强国的重点突破领域之一,中药的发展需要传承和创新,用现代科学技术推动创新中药发展是医药行业未来发展的大趋势。
随着现代信息技术、分析技术、装备技术控制技术传感器技术的迅速发展,引发了新一代信息技术与制造业深度融合,为中药制造业提供了重大发展机遇,一批先进的工程技术、制药新技术、新工艺、新的分析检测手段已经应用于中药制药过程。已有众多企业建立了中药生产自动化装备、制药过程数字化分析控制系统、数字化和信息化集成管理及应用,充分应用现代化的信息技术、系统工程与优化技术、分析技术、自动化设备等先进制造技术来改造中药产品的传统制造方法,分析制药过程中各类数据集群间关联关系,认知制药工艺各环节输入/输出的药用物料变化规律,揭示在生产全过程中物质、能量、信息等变换规律,发掘出中药工业数据的内在价值,发展中药制造业数字化制药技术,开辟获取中药工艺知识的新路径[1]。 

自动化装备创新与集成
中药制药过程包括中药材到制剂原料的复杂的加工过程,包括药材水洗、粉碎、提取、浓缩、醇沉、干燥等工序,从而形成了中药制药单元式生产控制的特点,决定了中药制药装备的复杂性与特殊性。通常是以模块化方式实现功能定制开发,采用具有特定功能的管路、设备和传送装置等连接起来。随着信息技术与制造技术融合发展,制药领域装备的自动化水平、装备技术创新取得了很大的发展。装备创新技术的提升,使装备制药具有在线监控、即时分析处理、自动报警、程序控制等功能,实现制药工序设备间的连线、联动操作和控制,实现对整个制药工艺过程系统的整体控制,实现信息化数字化装备集成,逐渐取代单一设备的单元式控制[2,3]。随着新版GMP法规对药品质量要求的提高,连续化产线以及绿色节能等新理念的产生,自动化装备的改造升级和创新集成成为了未来制药装备发展的趋势。中药制药装备的发展还需要高度重视产品的创新研究、融合工艺过程控制理念,整合现代化信息技术,装备工程技术发展以产品质量数字化为目标的装备创新研究的思路,打造在药品制造装备设计与制造成套技术领域的核心竞争力。

过程检测分析技术
中药制造过程实时检测是实现药品质量过程控制,是保证中药产品质量均一性的有效手段。近年来随着传感器技术和信息学技术的发展,特别是计算机技术与光导纤维技术的融合,使过程检测技术从温度、流量、压力、粘度等单指标高精度的传感检测,发展到了对生物学、化学和物理特性的多元系统分析,从色谱分析到光谱分析、从静态分析到动态分析、从破坏试样到无损分析,从离线分析到在线分析,从工艺指标到以化学计量学为基础的中药多组分复杂体系分析方法。目前近红外光谱技术等过程检测技术由于其不需要预处理、非破坏性、分析速度快等优点,在中药制药过程中的应用日趋广泛。从原料识别、含量的快速测定、工艺控制点在线分析、中间体的实时检测放行,实现对中药制药过程中的关键工艺参数、关键质量属性实时测量,快速精确的获取与产品质量保证和管理决策相关的信息,为构建基于质量风险的生产过程在线分析及控制策略提供数据基础[4,5]。

过程数据实时采集技术
过程数据实时采集技术是一个系统的数据工程,涵盖了数据获取、数据集成、数据处理、数据存储、数据分享等多个技术。中药制药生产过程中的大部分数据来源于不同工艺单元,不同控制系统的设备仪器仪表,数据采集技术通过不同的接口技术,将从传感器和待测设备单元采集到的信息,按照一定的规则对数据进行加工、处理,在根据数据来源、格式、特点在逻辑上或物理上进行集成,存储至数据库。随着医药企业自动化的发展和实时大数据存储的发展需求,实时数据库逐渐取代了传统的关系型数据库和分布式数据库。实时数据库一般都集成了大量的工业协议接口,可以对各类工业协议进行解析和传输,弥补了目前中药单元式控制导致的不同控制系统接口集成的技术壁垒。对于医药工业过程采集的大容量高频数据,实时数据库通过快速读写设计的时标型数据结构、高频缓存等技术,实现海量数据的快速实时读写[6,7]。通过过程数据采集技术将底层制造装备、DCS/PLC控制系统、生产数据库进行贯通,为中药生产工艺质量过程监测、数字化控制提供数据基础。

过程建模与数据挖掘技术
随着中药制药生产过程数据采集和存储的工艺质量数据日益庞大,应当采用统计过程控制的方法,利用统计学工具对中药生产过程进行系统的过程建模、数据挖掘。工业过程建模主要包括机理建模和统计学建模两类方法。对于中药生产这样具有高度复杂性和非线性的工业过程来说,建立精确的机理模型是有难度的。机理建模方法需要对所研究的对象有深入了解,在精确分析系统运行规律的基础上,采用数学工具对系统进行描述。目前大多数研究往往是简化生产复杂因素、基于实验数据进行的模拟,难以直接运用于生产条件,建立简化研究条件下的机理模型往往不适用于实际生产状况。但是中药制药过程的输入变量、输出变量、工艺过程的动态变化特征、过程控制条件均是可测量的,基于工艺过程的可测量数据,运用主成分分析、偏最小二乘、人工神经网络等方法建立中药制药过程的工艺特征的数据挖掘与知识发现模型[8,9],借助信息学、统计学和计算机科学的手段和方法,深入研究数据之间的联系,挖掘隐藏在数据背后的工艺质量特征和生产控制模式,实现工艺质量信息向数字、知识转化的过程,通过中药过程系统建模与数据挖掘技术,为过程优化控制和数字化制造提供有效的技术途径。

中药质量数字化解析技术
质量数字化解析技术是根据药品安全有效、质量可控的核心目标,将中药产品质量相关的原料、工艺等环节用数字语言和逻辑,来设计、评价产品质量与工艺要求。采用系统的科学设计和质量风险管理相结合的系统性的研究方法,在对中药复杂物质成分和影响因素深入解析的基础上,从产品用途、安全性、有效性的角度出发,确定产品的关键质量特征(QTPP),以临床、非临床数据为出发点,一方面阐述组分配比药效的数字关系,设计药效评价相关质量指标;另一方面阐述物质组分在工艺过程的转移与转化质量平衡数字规律,设计过程一致性评价指标,采用实验设计(DOE)方法解析工艺质量相关关系,建立输入物料(CMA)、关键工艺参数(CPP)与关键质量属性(CQAs)之间的稳健的设计空间,充分的理解原料、制药工艺和产品间的关系,理解原料变异和工艺条件的改变对产品质量的影响[10,11]。基于设计空间和过程控制分析技术来建立工艺控制策略,形成产品工艺质量数字化知识库,确保产品在整个生命周期中的质量,保证生产批次与临床批次的疗效一致性,达到高质、高效生产的目的。

PAT技术
PAT技术是“一个通过即时测量原料、过程中物料和过程本身的关键质量指标来实现设计、分析和生产控制的系统,目的是确保最终产品的质量”。PAT作为一种创新的药物研发、生产和质量保障的完整的技术框架体系,包括在线传感器、质量风险分析、多元数据统计分析等多种关键技术元素。PAT技术依托用于设计、数据采集和过程分析的多变量分析工具,辨析制药工艺质量相关关系、辨识工艺质控点。采用在线的传感器及化学计量学工具,建立生产过程中的物料及中间体、关键工艺过程参数的实时检测分析的方法,基于质量风险分析工具,管控生产过程质量风险。结合前端中药制药产品工艺知识库,利用自动化设备及计算机技术,优化设计工艺流程。并且通过不断的知识存储及更新,在产品生命周期内持续改进工艺。目前,PAT技术已在国际化学及生物制药领域发挥出重要作用,作为制药工艺流程优化及过程控制策略的关键工具,应用的典型剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、半固体制剂等,应用的典型制药工艺包括流化床制粒、混合、干燥、结晶、压片、生物发酵乃至生产全过程[12,13]。
 现代中药制药产业是传统中医药理论与工程学知识、自动化仪表设备、计算机技术、现代管理方法等现代学科融合的产物。中药制药数字化、智能化的发展,离不开对中药先进制造技术的不断开发升级,通过中药多组分复杂体系的在线测量分析技术、工艺过程数字化模型控制技术、系统的工艺解析与设计,多维工艺质量数据统计分析与挖掘相融合,力求以科学系统的工艺及生产装备设计、实时全过程实时控制预测技术,精细的工艺控制策略、工艺质量风险评估与管控问题,促进全生命周期内全工艺流程控制策略的持续改进。克服传统分段式中药单元流程操作的弊端,实现全过程数据信息流集成式分析与管理,从而全面掌控产品质量风险,以精准的生产工艺保障产品质量一致性,形成以“自动化、集成化、数字化”为特征的中药制药技术,由传统的分段式单元制造流程逐渐转变为全过程实时控制的先进数字制造。促进中药制造产业转型,为中药制造连续化生产和智能制造奠定基础。●

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