注射药物和生物仿制药都是未来强力增长的市场——这同样是对制药业的一个挑战，因为如今召回药品中注射剂所占的比例大约为35%。这个问题该如何解决？答案也许可以从本文中找到。

在德国杜塞尔多夫市召开的医药大会是医药技术人员和药剂师们的一次盛会，来自主办方海德堡Concept公司的两位主持人做了两个主题演讲——Ajaz Hussain博士，前FDA的副局长和Friedrich Haefele博士，Boehringer Ingelheim公司负责生物医药技术领域的副总裁所做的报告不仅仅确定了之后两天的讨论主题。

本届医药大会上，原来在美国食品和药品管理局FDA主要负责质量源于设计（QbD）和过程分析（PAT）方面工作的Hussain博士介绍了FDA当前的变化：更多地把过程的理解作为重点。质量源于设计QbD和过程控制PAT等都是实现这些的前提。Hussain博士强调说道：从合规性的角度来看，当前FDA指南中对工艺验证的修订版就是一个最好的例证。根据他的经验，“3个批次的验证”无助于过程的理解。因此FDA今天想看到的是产品整个使用寿命周期内的完整记录。因此，从产品研发开始就要奠定验证的基础。对流程工艺过程的理解和稳定的过程控制也是美国FDA为什么要推动建立Conti过程的原因了。根据Hussain博士的观点，制药界的工业企业还没有充分利用好这种可能性。

Haefele博士的报告——生物制药是医药产品市场增长的因素——清楚地告诉人们，无菌生产的制剂在当前和未来的重要意义。新研发的生物制剂将改变现有的市场格局，到2020年时生物制剂的年销售额将会达到500亿美元。同时，无菌生产也是药品生产领域中的一个极大挑战。被召回药品中35%的是注射剂。据Haefele先生说：“（约80%的）主要问题是不卫生和无菌消毒的问题。”他从中导出了对医药技术领域提出的要求。隔离室是今天无菌生产的“最佳生产”方式。另外，根据他的观点，一次性使用的药品生产设备也会有飞速的发展，因为这可以使药品生产灵活根据需求量的变化进行调整。这种一次性装备的使用是非常必要、也是必须的，由于药品销量的大幅度波动对传统制药方式产生了深远的经济性影响。

图1 Boehringer Ingelheim生物制药公司的副总裁Friedrich Haefele博士宣布医药大会开幕

注射剂中的颗粒

不仅仅是通过检查员进行的人工检查，而且全自动的检测仪器设备都要用于注射剂的颗粒物杂质检验。但在药品批次监控中一个最重要的观点就是，如果不能确定是何种颗粒物时，应迅速地识别颗粒物到底是什么成分。FDA的Stephen Langile博士在他的报告中也谈到了这一点。出于下列两个原因，判定和确定颗粒物的类别是非常重要的，生产过程出现偏差和生产过程的优化。他强调说：“这不一定要通过人工目视检查，相反要能够在事后进行，以便排除可能出现的谣传。”

为了找出产生颗粒物的根源、能够采取有针对性的措施，Langile先生要求在找出关键性的生产工位以及相关的关键点。这包括使用的原材料，集装容器和集装容器接口，人员和环境。这里，他认为药品研发人员也是有义务和责任的，因为许多问题在研发过程中都没有得到清楚的解答。

他着重考查了从检验员身旁通过的半自动容器检查监控情况。这里常常出现的问题是输送设备的速度太快，留给检验员检查的时间不足。当问道多快的速度是合适的速度时，他没有给出答案。他认为从质量检验的角度来讲，能够真正发现容器中偶尔还有颗粒物的速度是最合适的。在回答有关Test-Sets的问题时，他给出的答案是：“Sets应根据真实的产品和颗粒特性进行确定。”FDA和其他报告人有着一致共识的问题是，在100%的目视检验之后一个批次的药品还要进行可接受的质量极限值AQL的抽样检验。

图2 Ajaz Hussain博士，原来在美国食品和药品管理局FDA主要负责质量源于设计（QbD）和过程分析（PAT）方面工作的副局长

高效的药品生产

在高效药品生产的报告会中，Borhringer Ingelheim公司、Vetter Pharma公司、Takeda公司、Hoffmman-La Poche公司的报告人都介绍了不同的实践示例。例如Bohringer Ingelheim公司的生产经理Andrea Thommet博士就介绍了公司级的精益项目。在管理层出现这类改革时总是会遇到的这样的一些问题：为什么要精益？实施精益项目的基础或许是变化了的药品申报、登记要求，或许是不断提高的成本费用压力，或许是全球市场中新出现的竞争对手，但也可以是因为专利药的专利期限已过。但最重要的是引入了透明的增长过程，它带来的不是失业，相反是企业中的新任务。

Thommet先生说：“精益项目的实施过程是一个整体性的过程，Boehringer Ingelheim公司在贯彻落实精益项目时主要关注的焦点是3个方面，生产组织系统，管理系统以及行动。精益项目在生产组织方面的内容涉及到例如更好的生产组织和减少非生产工作，在管理方面涉及到的是引进特征值、生产能力计划和系统的人才开发。”

第三方面最重要的是态度和行动，现场的领导和激励，例如利用解决问题的工具。Thommet先生还介绍了BI可以应用的阶段模型。第一阶段，大约6个月的准备时间，在这一阶段中成立了精益管理团队，进行了精益管理知识培训，制定了精益项目各个节点的里程碑，完善了精益管理必要的基础设施。然后是最重要的阶段——诊断分析、设计精益目标和贯彻落实。这一阶段预计6个月的时间，扣除病事假、休假之后，真正只有5个月的时间。确定优化潜力的诊断分析时间大体为6周。大量的分析和过程考察清楚说明了存在的薄弱环节。重要的是，这里的薄弱环节不是指有错误的地方，相反是指可以改进提高、优化完善的地方。在诊断分析之后大约4周的设计阶段主要是针对找到的问题和薄弱环节设计解决问题的方法和措施。所制定的措施和解决方法将在随后的（10周）时间里进行测试。

最后一个阶段就是巩固提高阶段，两年的运行和成果监控时间。在这样的项目中，最重要的就是透明度和所有职工的参与。所有的变动都应是完善改进性的补充。

图3 60份报告、每天550人参加当前GMP和FDA认证的大讨论。有25个国家的代表出席了会议

药品剂型的发展趋势

在医药大会的框架内对多样化的采购问题进行了讨论。例如，在谈到制药生产设备时Takeda公司的全球采购经理Barthold Piening博士、Eisel Pharma公司的全球生产经理Sanjit Singh Lamba博士都谈到了不同市场采购药品生产设备的不同之处。但他们的有些观点是相同的，例如虽然制药设备和装备的价格对采购决策有着重要的影响，但在大多数情况下不（再）是最终的决定性因素。最重要的是对潜在供应商之间的经验以及对TOC的考虑，这些最终会在药品价格中体现出来的东西。关键的设备和部件主要来自欧洲的供应商，不太重要的设备部件则常常由亚洲当地的供应商提供。

防止污染的隔离技术

总体而言，无菌生产的趋势已经日渐明显。监管当局希望利用隔离系统，并认为传统的洁净室越来越关键。在隔离系统内还必须决定是采用经典的洁净室或者是RABS。这两种系统各有自己的优缺点，从美国FDA食品药品管理局的观点来看，因隔离室有着较高的污染控制、无尘净化能力而应优先选用。根据这一趋势，Boehringer Ingelheim公司的Tobias Schl?gl先生在传统的限制进出隔离系统灌装线技术升级项目的案例报告中他们降低了溶剂供给、堵盖输送、取样和灌装过程中交叉污染风险的做法。

F. Hoffmann-La Roche公司和GSK公司的两份案例报告介绍了隔离室使用的经验。F. Hoffmann-La Roche公司的生产厂中建造了注射剂生产用的新隔离室和限制进出隔离系统，GSK生物制剂公司则把隔离室定义先进技术的未来型项目。

Roche公司使用隔离室的经验源于尚且非常年轻的注射剂无菌生产。作为强氧化剂，气态的过氧化氢不仅能够对药品原材料，而且也可以对药品产品产生负面影响。另外，它限制了人员在隔离室中的工作、活动范围，而解决这一技术难题的种种解决方案中，不打开隔离室的门是不可能的。这也对经隔离窗输送药品生产原材料造成了一定的限制。由于药品形状和批次要经常转换，因此他们认为这样的无菌生产线对企业生产能力的提高有限制性的作用，因此它适合于在较大批次和阶段性生产过程中使用。最后，隔离室最高的防交叉污染性能也是最具有决定性意义的。高效的、小批量生产中的适应性也是Boehringer Ingelheim公司下一步研究重点。在大批量灌装时真的只有隔离室一种解决方案吗？或者在常规生产过程中的小批量灌装时也可以灵活的使用？两个批次/生产之间15h调整时间是无论如何无法实现经济的小批量灌装。

隔离室应用经验

GSK公司的Patrick Vanhecke先生把15年来隔离室应用的经验总结为以下几条：

为在人体工程学和生产能力方面成功的使用好隔离室，对实体模型的研究是必不可少的。

与供应商良好的合作伙伴关系是项目成功的关键。

用好隔离室和隔离室相关设备需要很高的专业技术知识、需要对药品生产流程有着深刻的理解和认识。

隔离室操作人员必须经过经典的无菌生产操作培训。

隔离室技术在灌装监控中有着比灌装要求更高的SAL（无菌保证水平）。

预防性的维护保养是提高隔离室可用性和利用率的关键。