提高药品的生物利用度

发布时间:2012-11-12


图1 固体的溶液不是一个自相矛盾的说法。药品中的辅助成分对于疾病的治疗是没有效力的,但没有它,药物有效成分也发挥不出自己的效力

难溶性药物有效成分的溶解性问题可以利用熔融技术很好的加以解决。当把这类难以溶解的药物有效成分均匀地熔融到多聚物中时,就构成了固态溶液,这便大大提高了药物有效成分的生物利用度。

长 期以来,难溶性药物有效成分就一直是制药业中的一大难题。据巴斯夫公司介绍,目前有大约40%的药物有效成分属于难溶性药物有效成分,利用率很差。这一领 域中的药物研发人员遇到的难题更加令人头痛,因为90%的药物有效成分是不溶于水的。这些有效成分分子的疏水性有时会很强,甚至会使它们根本进入不了临床 试验阶段。Karl Kolter博士和他所领导的巴斯夫药物有效成分开发团队清楚地认识到了这一问题,并在去年开发了一种新的药用辅助成分,即利用熔融挤出技术把药物有效成 分“挤成”固态的液体,从而提高了药品的生物利用度。

医药产品生产领域中熔融挤出技术的应用已经变得越来越广泛,因为凡是要提高药物有效成分的生物利用度时都会采用这一技术。科学家们利用这一技术不仅仅提高了药品的溶剂性能,而且也能够使药品在患者体内受控地释放其有效成分,并改善一些难以下咽的药物的口感。

Kolter 博士领导的团队是用什么辅助材料来解决这一难题的?首先,这种材料要有很好的流动性,使患者能够轻松地用水服下这些辅助材料。这里最关键的问题是结晶时的 玻璃转换温度,Kolter博士团队所使用的辅助材料拥有比迄今为止所有其他药用辅助材料要低得多的玻璃转换温度。


图2 “与生产类似产品的企业相比较,我们的药用辅助材料销量是他们的3倍多。”
——Karl Kolter先生,巴斯夫公司

固态溶液的形成

一 种被称之为Soluplus的多聚物能够胜任这一任务,也就是可以把不溶于水的药物有效成分制成固态溶液。这种辅助材料之所以能够成功,得益于其两亲性的 分子特性:亲脂的聚乙烯基己酰胺(Polyvinylcaprolactam)和聚乙烯甲酸酯(Polyvinylacetat),构成了非常稳定的复合 体。亲水性的聚乙二醇保证了这种辅助成分能够在胃、肠道中溶解。由这种亲水性辅助材料构成的顶点把整个多聚物连接成了有着许许多多微胞的结构,因此它的溶 解便把不溶于水的药物有效成分“分解”到溶液中。

“在药用辅助材料中,这种分子结构的设计是非同寻常的。”负责Soluplus生产的技术 经理Thpmas Reintjes先生说道。一般情况下,人们只有为了实现特定的治疗目的、保证特定的疗效,才在药物有效成分的研发中对分子的结构进行设计。长期以来,人 们更多时候是对现有药物辅助材料的应用领域进行开拓,或者强制实现某种功能,而不是针对特定的目的进行优化。“Soluplus明显优于其他竞争对手的类 似产品。” Reintjes先生说道。

这种方法非常简单。在挤出机中,辅助材料和多聚物在挤出螺杆的挤压下边向前输送边混合搅拌在一起, 同时也被加热到最低温度——120℃,这一温度超过了多聚物结晶体玻璃转换温度——50℃,辅助材料融化后,药物有效成分便可以很好地融入其中。当这些结 晶体重新凝固之后,药物有效成分便开始扩散。

高于熔点的优势

与 其他材料相比较,巴斯夫公司新研发的辅助材料有着多方面的优点,Soluplus的玻璃转换温度为相对较低的70℃,这样便可以使药物有效成分在 120~180℃之间的温度范围内熔入到固态液体的辅助材料中。据巴斯夫公司介绍,很多其他聚合物要在挤出机中强力加热才能实现熔化。这就有可能在高温下 使得药物有效成分随之分解,而当挤出温度超过160℃时,有可能会使聚合物链开裂。这时,只能使用软化剂来避免辅助材料的分解。

与巴斯夫的 辅助材料Kollidon相比较,新型Soluplus辅助材料拥有较低的熔点是一个非常大的优点。Kollodon的药用辅助材料是Walter Reppe先生于1938年研发成功的,化学名称是Polyvinylpyrrolidon Präparat。很长时间以来它一直被视为是一种万能“钥匙”,从悬浮物的稳定到药品包装,直至药片制片,到处都有它的身影。但它的玻璃转换温度明显高 于Soluplus的70℃。因此,在熔融挤出技术中,Kollidon只能在很小的温度范围内使用。

另 一种药用辅助材料是Evonik公司的Eudragit。它的聚甲基丙烯酸酯(Polymethacrylat)类似于巴斯夫公司的Kollicoat, 在水和唾液中不溶解,在酸性胃液中,视胃液pH值的不同,而有着不同的溶解性。在药用时,需要有防潮和提高口感的糖衣涂层。巴斯夫公司介绍说:与 Evonik公司研发的聚合物相比较,Soluplus同样有着自己的独特优点,当熔融挤出机旋转起来后,温度会明显升高,这就会超过Eudragit所 允许的100℃,因此这也就大大缩小了这种辅助药用材料的应用范围。

实践证明效果

Soluplus 辅助药用材料到底有多大的作用,治疗皮肤真菌感染的“伊曲康唑”的实践测试给出了最好的答案。利用Soluplus材料制成的熔融挤出颗粒比传统的伊曲康 唑胶囊的疗效要高出26倍。与抗真菌的Sempera相比较,伊曲康唑的吸收速度快2倍。Kolter先生说:“市场的需求证明了Soluplus的成 功,与有着类似产品的企业相比较,我们的药用辅助材料销量是他们的3倍多。”这里还要指出,药品生产企业一般都愿意使用已经用过的药用辅助材料,因为认证 审核的手续办理会变得非常简单。
 

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