药物研发的傲慢与偏见
最近连续上市的“怪异”分子如pirfenidone和firdapse令我反思我们整个行业所谓的经验有多少是傲慢与偏见。正好昨天看到下面这幅漫画，这群学生之间有个危险分子，多数人会本能地认为那个长的比较凶的是那个危险人物，而实际上手里端着枪、腰间挂着手雷的是和大家一样微笑的第四排第一人。我们挑选和优化先导物其实面临同样困境。尽管现在平均要花几十亿美元才能找到一个药物，但是很多人还是认为自己知道药物长的是什么样，于是有了各种类药性(druglikeness)以及与之相反的非类药性(non-druglikeness)的定义。正像以前我们讨论过的，很多上市药物即使在上市多年后的今天，仍然有很多药物化学家如果没见过这些药物还会认为这些化合物根本成不了药物。
实际上我们基本上不知道好的先导物应该长什么样、有什么样的性质，继续优化应该改进哪些性质。如果不相信我大家可以听听当今世界新药研发的重量级人物、默克研发总监Perlmuter的话 (...The fact that we ever make a drug that gives favorable effects is a bloody miracle.... )。现在的主流模式是假定某个蛋白和疾病有关，然后大规模寻找能调控这个蛋白的化合物，然后把这个化合物继续“优化”，即增加其活性，降低和其它蛋白的结合能力(增加选择性)，保证一天一次给药能在两次给药之间有足够的血药浓度。这个模式的确找到了一些新药，但仅仅因为这个模式找到过一些新药不能成为整个行业完全遵循这个模式的理由。世界上回报最大的投资方式是买彩票，如果你只看成功例子的话，但大家都明白买彩票是愚蠢的投资方式。新药的研发同样道理，现在这个主流模式的确找到过他汀、TNF抗体这样的超重磅药物，但这不等于这是可持续的投资模式(中过乐透奖的人可远比重磅药物多!)。事实上最近10年制药工业的大幅度萎缩证明这个模式不可持续。
那什么才是可持续的新药研发模式呢?没人知道，但至少我们得知道现在的模式漏掉了很多上市药物，如果完全采用这个模式还会漏掉更多药物。事实d上如果大家看看阿斯匹林、扑热息痛、以及今年要卖25亿美元的富马酸二甲酯的结构，再看看SciFinder里的近亿个复杂得多的有机化学分子，几乎可以肯定这些已知的化合物中就有很多药物，只是我们不知如何把他们挑出来。我们必须放弃我们的傲慢与偏见，认真对待每一个先导物。新药有很多关键性质我们在选择和优化的过程中并没有意识到，所以在结构改造过程中很可能是恶化而不是优化了这些性质。对于像pirfenidone和firdapse这样的药物应该认真总结其成功的来龙去脉，而不是傲慢地认为主流模式是正确的，这些药物只不过是歪打正着，因为很可能现在主流研发模式才是靠着歪打正着才得以生存到现在。我们不能只是依赖对生物体系的进一步了解和不断提高药价，否则制药工业可能还得继续萎缩。
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