对于制药行业，先进过程实时在线监控可被视为强大的调查和监测工具——能够支持开发和实施具有成本效益的创新方法，以实现更高效的产品/工艺开发、转移、生产和质量保证。本文通过重申PAT框架在整个制药企业中的价值，介绍Unscrambler® X Process Pulse II如何通过简化实时数据建模，访问和管理给不同部门带来显著的价值，使得数据驱动质量成为可能。
文/何勇博士

8月26日，修订后的《中华人民共和国药品管理法》表决通过，12月1日施行。特别值得一提的是，新版《药品管理法》修改确认取消GMP/GSP认证。不过，GMP/GSP认证虽然已经明确取消，并不意味着监管放松。修订后的药品管理法规定，从事药品研制，应当遵循药物非临床研究质量管理规范(GLP)、药物临床试验质量管理规范(GCP)，保障药品研制全过程持续符合法定要求。同时，明确国家对药品管理实行药品上市许可持有人制度，要求建立健全的药品追溯制度以及药物警戒制度。
药品监管部门对制药企业的监管重点将渗透到药品生产生命周期的各个环节，加强了对事中和事后的监管，国家药品监督管理局NMPA建立专职检查员队伍，对企业进行日常跟踪检查。“飞行检查”已成为常态，如果企业存在违规行为将被停业整改，严重的将失去企业信誉甚至失去市场，面临着巨大的经济损失。飞检时代之下，质量管理更加科学有效，整个GMP环境前进了一大步，企业对质量管理更加重视，质量管理的重要性和真实性提高到了新的层次。取消GMP证书不是降低质量管理，而是大力度的增加质量管理在药品生产过程中的重要性。国内的药政机构在向欧美看齐，动态GMP管理下迎来了“飞检”时代，同时也将迎来更加安全有效的医药时代。
本次修订主要围绕实施药品上市许可持有人制度，落实企业主体责任；加强药品全生命周期、全过程监管，严守安全底线；强化药品安全监督检查，严格落实监管责任；加大处罚力度，严惩重处违法行为等方面。从法规的修订我们可以看到药品生产监管方式的改变。上市许可持有人制度让“企业成为药品质量的第一责任人”，企业需要对自己的质量保证体系负责，需要采用更先进的方法来对药品生产全过程进行监控。过程分析技术 PAT即为一个非常有效的方法，来满足企业对于有效质量监控的需求。
在本文中，点睛数据科技携挪威CAMO公司旨在重申PAT框架在整个制药企业中的价值，并介绍产品Unscrambler® X Process Pulse II如何通过简化实时数据建模，访问和管理给不同部门带来显著的价值，使得数据驱动质量成为可能。

过程分析技术
2004年，FDA发布了过程分析技术（PAT）的指导框架，该框架以支持创新和高效的药物研发、生产和质量保证[1]。该框架被定义为“通过实时测量原材料和加工中材料和工艺的关键质量和性能属性，为设计、分析和生产控制服务的系统，目的是确保最终产品质量。” PAT框架提出了过程科学理解，以促进良好的创新和基于风险的决策。在PAT指导中所描述的工具和方法，有望推动制药企业文化变革，并鼓励更有效的药品生产工艺的发展。另一方面，应提高卫生保健系统的效率（从病人的角度来看）。除了创新和工艺的理解，PAT框架（和工具）可以用来支持批准后的变化，用来验证灵活的监管途径，如通过持续的质量保证验证工艺过程[1 ,2]。
由PAT倡导的最重要的两个原则：一是及时测量（获取过程知识）；二是确定配方特性、流程参数和质量属性之间的多变量关系。
流程知识和多变量模型可以用来设计和实施以科学为基础的产品周期内流程改进，也可以用来通过实时测量/控制策略降低流程风险。实时多变量过程监控可以通过评估来自以下来源的数据来实现：
先进的物理过程分析仪——近红外光谱，拉曼光谱等；
流程设备——由传统的传感器测量的变量（温度，湿度，振动，压力等）；
推理传感器（软传感器）——从基础或经验模型获得的变量估计。
实时测量策略允许在生产期间识别过程的故障和不希望的趋势，从而有利于产品的质量受到影响之前采取预防/纠正措施。这些操作可以自动化（闭合控制系统）或在工作指令文件（操作员控制）所定义。预防措施可以减少昂贵的质量验证数量。
上述原则和实时过程测量和控制策略的好处不应仅限于试点工厂和生产/运营组。他们更应该被组织内部的不同利益相关者接受，因为它们能给不同部门带来显著价值和灵活性。然而不幸的是，PAT工程术语的复杂性，实时数据管理和科学创新（做事情的新方式），不能被不同组织团体和角色快速接受。在许多情况下，PAT作为使命仅存在相对较小的技术团队内而不是嵌入整个组织中。

先进的过程实时监控
Unscarmbler® X Process Pulse II
基于FDA对于PAT的指导方案，我们开发了Unscrambler® X Process Pulse II，一个易于使用的在线多变量过程监控解决方案。它可用于从多个过程分析仪和过程变量的数据（在实时）进行建模。它允许用户：
直接导入和匹配来自多个数据源的数据（接受多个专有的和标准的通信格式）；
把回归、分类、投影、批量或分层多变量模型应用到从先进的过程分析仪/传统的传感器获得的新数据上；
评估过程的状态，相对于既定的设计空间/良好的工作条件；
在多变量和单参数的方式，检测趋势、过程漂移和过程不稳定（单变量SPC能力也包括在内）。
它还提供了简单的设置报警功能，兼容的数据和模型存储，交互式图形数据可视化，审计跟踪，网络访问和报告。
 

质量和监管
先进的生产过程监控的最终目标是确保一致的生产流程和高品质的产品。对于质量部门和监管机构多变量过程监控也能带来巨大的价值，因为它可以显著改进和简化数据修订和检验过程。此外，作为现代质量体系的代表，多变量过程监测的实施表明了工厂对质量文化发展的承诺，甚至可以在产生生产质量指标时将其作为一个因素[3]。代表性的多变量过程监控与过程控制配对也可以最大限度地减少基于风险的监管巡查，关键药物短缺，更重要的是质量缺陷。“以多变量过程监控作为代表的一个现代化的质量管理体系的实施表明，以质量文化的发展作为工厂的承诺，在生成生产质量指标时，甚至可以将其作为一个因素。”
 

卓越运营
多变量数据分析和实时过程监控可以强化卓越运营、运营成本和组织，特别是在定义测量分析实施控制（DMAIC）方法中添加多变量分析作为工具时[4]。此外，使用实时过程监控、推理变量估计和多变量过程状态监测（PCM）都很好地与六西格玛原则匹配，特别是在测量、改进和控制阶段。考虑到使用先进的多变量过程监控策略时可以生成大量过程代表信息，这些信息可以无缝地开发和实施基于数据驱动和科学的持续改进策略。基于这一点，Unscrambler® X Process Pulse II可以作为运营成本控制的一个重要伙伴，因为它可以将来自多个数据源的信息整合到一个仪表板中，具有实时多变量和单变量SPC图表和时间序列图。这些功能强大的图形工具可以实时的被修改，也可以用来评测DMAIC过程改进项目的过程能力指数，或者用来对产品进行年度评估。它还可以对精益生产起到一个根本性的作用：
在同一个兼容的历史数据库中整合实时流程信息（这可以最大限度地缩短数据整理时间或“数据挖掘时间”和“搜索相关性”）；
启用实施PAT和基于模型的自动化；
在过程防错和风险缓解中起到核心作用。
 

技术服务
先进多变量过程监控也可以实现更高效和智能的技术服务组织。对于流程的调查和验证，访问代表性数据、多变量批量模型的轨迹、时间序列图、控制图和相关的质量标准能给组织带来敏捷性。当过程的关键数据（通过适当的风险评估来确定）被存储在同一个兼容历史数据的数据库内时，以上的优势就能显现出来。从过程分析仪、模型估计和生产设备得到的代表性批次数据，也可用于分离不希望的趋势/不合格的特性。代表性数据提取/分析对于建立有效的纠正措施/预防措施（CAPA），生成变更请求理由和设计纠正工作状态测量策略至关重要。Unscrambler® X Process Pulse II 在一个相同的平台下提供检索、分析和报告历史数据的能力，这给组织带来了很大的灵活性。
 

生产过程
先进多变量过程监控旨在使生产部门实现两个最重要的指标：生产一致性和可接受的产品质量。实时过程监控允许通过使用警报实时识别过程异常（趋势、特殊原因、非典型变化等），并在产品质量变坏之前或过程需要被停止之前采取补救措施。这使得流程运行在有效工作区间的概率最大化，而且一旦流程启动得到批准也不需要中断运行。当检测到非典型趋势时，平台提供了深入了解特定数据和处理时间点的功能。
这可以实现特定时间的故障排除，并在需要时允许可能的产品隔离。操作员/主管也可以使用报告功能在一份报告中合并和报告相关的过程数据，这些数据可以与重要的批次质量指标一起附加到批次记录中。在设计批准后的修改时，可以使用代表性和动态历史数据以及相关统计数据来证明灵活的监管路径[1,5] 。

生产可靠性
Unscrambler X Process Pulse II 可以被相关部门用于开发过程状态监控（PCM）平台。PCM平台可以帮助主动预防缺陷和设备停机时间，并基于知识的预防性维护的最佳实践。多变量批次PCM可以通过监测实时过程中的轨迹，并确保它执行在多变量统计过程控制（MSPC）可接受的预先定义的动态范围内来实现[6,7]。偏离可接受的过程超平面可用于指示过程不稳定并按需激活设备维护协议。

结论
本文描述的先进多变量过程监控的主要功能，均可以在Unscrambler® X Process Pulse II中得以实现，从而能为制药行业带来价值。对于制药行业，先进过程实时在线监控可被视为强大的调查和监测工具，能够支持开发和实施具有成本效益的创新方法，以实现更高效的产品/工艺开发、转移、生产和质量保证。Unscrambler® X Process Pulse II是一款功能强大且易于实施的解决方案，有助于推广数据驱动的质量文化。本文旨在把国外制药企业智能化实施的先进经验推广到国内有相关紧迫需求的制药企业中，让企业能够更从容的应对由于法规、监管和产品质量的要求。●

【参考文献】
[1] Guidance for Industry PAT -A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Veterinary Medicine (CVM) Office of Regulatory Affairs (ORA) Pharmaceutical CGMPs September 2004.
[2] Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Center for Veterinary Medicine (CVM) January 2011 Current Good Manufacturing Practices (CGMP) Revision 1.
[3] “Quality Metrics Why are we going, where are we going”, Russell Wesdyk, FDA/CDER/OPS/IO, http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/UCM374192.pdf.
[4] “The Six Sigma Handbook (fourth edition)”, Thomas Pyzdek, Paul Keller, 2014.
[5] Guidance for Industry- Changes to an Approved NDA or ANDA, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), April 2004.
[6] Nomikos P., McGregpr J; “Multivariate SPC Charts for Monitoring Batch Processes” Technomentrics, 1995, VOL. 37, NO. 1, (41-59).
[7] Kourti T.; “Multivariate Data Modeling for Analysis and Statistical Process Control of Batch Processes, start-ups and Grade Transitions”.