图1  CPS471D pH ISFET电极

在全球领域中，生物及化学药品生产都属于快速增长的工业领域，并且在每天的日常生活中显示出其重要性。这两大领域对液体介质不同参数的嵌入式检测分析和在线检测分析都提出了很高的要求。其中，pH值的检测其中非常重要的一项。

可靠的pH测量极其重要，因为水溶液的测试对生产过程的控制和产品初期、中期和后期质量提供保证。为了排除产品在测量过程中可能被污染的风险，以及各种载体相关的测量部件必须全部符合严格的卫生要求，各组件和pH电极必须经140℃的蒸汽高温消毒。美国食品及药物管理局的一份无异议声明对和各载体接触的各部件提出了要求，如：美国药典88类<VI>实验（即对活体动物的体内测试）对处理过程中高分子聚合物是有严格要求的。一些认证机构，如欧洲EHEDG或美国3-A，对部件的表面粗糙度、清洁度和可高温消毒能力有特定的要求。在一些应用程序中，需要完全符合GAMP并能控制pH值测量的全自动pH值测试系统、清洁系统和标定系统。

图2  在发酵罐中的CPS71D pH电极和CPA 442支架

满足多种应用需求

特制的玻璃和ISFET电极是为达到上述要求而研发的。虽然玻璃有易碎从而导致产品被污染的风险，但是玻璃电极因其符合制药业和生物技术工业的卫生要求而一直被广泛使用。Endress+Hauser公司提出了有效的解决办法，生产出了具有Memosens技术的pH电极 CPS71D。这项技术经多年应用，并加以进一步改进后，可生产出更先进的无毒凝胶电解质，这使得CPS71D能在140℃的条件下进行高温消毒。该技术能使参比电极被离子捕捉阱保护，同时防止银离子从参比电极扩散到盐桥。

CPS71(D)pH电极可以使用1个或3个陶瓷隔膜， 因它的孔径小于0.2μm，所以能有效抵制细菌进入。内置加压和内置固态电解液的形式方便倒置安装。这些特点都保证了即使在发酵的过程中也能得到快速、精准、稳定的pH值。

CPS76D电极是在生物技术和制药业方面最新的改进产品，它最大的特点就是加入铂丝作为电极原件，这样就能同时测量pH值、ORP和rH值，这根外加的铂丝在测量pH值时还可以测量基准阻抗值。这就表示阻抗值参数可以很快被观察到并能采取合适的措施进行应对。除此之外，CPS76D还有内置加压和可以倒置安装的特点。

图3  自动pH测量系统的控制中心

非玻璃的ISFET传感器替代了玻璃电极，这种非玻璃传感器用场效应晶体管的质子选择作为对酸碱度值的敏感元素。Endress+Hauser公司运用此项技术，生产出的CPS471D传感器全面符合美国食品及药物管理局罗列的PEEK规定，满足制药行业的严格要求。

具有Memosens的pH电极经过多年的测试和实验，能保证把感应数据准确无误地从pH电极传送到变送器。Memosens电极还装有储存校准数据的内置存储器，而CPS76D甚至还有校准数据库。例如，这些数据可进行预见性的维护，也可以直接跟踪斜率或零点是否适应标准操作程序。

Memosens技术校准数据的储存还有更多的优点。这些电极在运送前已由工厂标定，所以可以在连接到变送器后立即使用。电极可以在实验室的理想环境中进行调整、校正，新标定的电极只需在测量点通过导线连接，变送器就可读取数据并立即将这些数据用作测量。CPA442是固定的插入式支架，CPA475是可伸缩的气控支架，所有备件也都符合卫生行业规范要求。

为制药行业特殊设计

尽管Memosens技术极具优越性，但在操作过程中，pH电极在发酵和其它过程中不能总进行调换，这使得Pharmcal全自动系统不可或缺。

图4  在发酵罐中的可伸缩卫生支架

在药物生产过程中使用的全自动pH测量系统应可以在不中断生产过程的前提下取出清洗、标定和消毒，然后再投入使用。整个程序都应符合制药过程的规范要求。

Pharmcal全自动pH测量系统可以让使用者在无需人工介入的前提下监测pH值，在需要时得到极其准确地数据。在测试过程中，使用气控可伸缩支架将电极移到测量位置或服务位置，在电极和服务位置之间有可靠的密封。当在服务位置时，电极在清洗室里清洗和标定。毋庸置疑，此类可伸缩性支架的材料必须符合规定的生产要求，比如，使用表面粗糙度为1.4435的不锈钢，密封性符合EHEDG标准和3-A标准的特定材料。不论是处于测量状态还是服务状态，如果有异常现象发生，清洗室会自行排水。测量和服务的工作程序可进行电子遥控。这样，生产过程的每一指定状态都得到保证。

全自动系统通过适合制药业使用的气动阀、过程阀、pH变送器及控制箱里带触控面板的可编程上位机所控制。Pharmcal在设计时就考虑到了通过自身的PC面板或生产设备里更高级的控制系统进行测量、清洗和标定。以上通讯通过使用Profibus或Ethernet等各种方法得以解决。编程和操控通过与GAMP兼容的PC软件面板完成。气阀带有反馈信号，用来控制气泵的液态媒介和压缩空气。假设当气阀打开时，控制软件立即就能监测到。缓冲器和清洁剂罐都安装有液位传感器，而且还可安装监测空气、蒸汽和水的供给量的多种传感器。这使得即使最严格的生产过程，也能保证可靠、高标准的测量控制。

图5  用以控制取得液体介质和压缩空气气泵的阀终端

客户可设定使用者，确定使用者登录的名字、时间，软件会告知使用者错误信息，这些错误信息不能被覆盖和删除。本程序可供多达5位使用者操作，包括只允许一位使用者查看程序数列，或取消及建立新程序。程序设有密码和长时间停滞后自动下线的设置，这有效地阻止了非法使用。编程数据和其他内存可保持数月，若使用者需要还可进行存档。因此，本系统完全符合FDA的各项要求。

Pharmcal全自动pH测量系统具有模块化设计，因此，在使用GAMP?5模板的前提下，经过和客户交流，可以根据客户的个人需要进行量身定做。安装过程不但包括升级客户所需的软件，还包括各相关数据和文件，并根据《安装和操作验证表》完成各项接收测试，包括基本的工厂接收测试、场地接收测试等。

校正Pharmcal电极的正确程序流程

1.压缩空气把电极在支架中移至服务状态；

2.电极由客户指定的人员清洗；

3.用注射用水漂洗；

4.注射用水用无菌空气净化；

5.1号标定液注入支架的清洗舱；

6.在1号标定液中标定；

7.1号标定液用无菌空气净化；

8.2号标定液注入支架清洗舱；

9.在2号标定液中标定；

10.2号标定液用无菌空气净化；

11.用注射用水漂洗；

12.蒸汽消毒，可根据客户要求在不低于121℃高温下消毒，时间不少于20min；

13.等待电极冷却；

14.压缩空气把电极从支架中移回到测量状态。